Арана Джордж, Розенбаум Джеральд. Руководство по психофармакотерапии

Вследствие того что пациенты в состоянии острого психоза могут быть потенциально опасны для себя и окружающих (даже если в данный момент отсутствует психомоторное возбуждение или угрожающее поведение), основной целью является быстрое начало терапии. Для клинициста этот вопрос звучит так: «Какие антипсихотические препараты и в каких дозах следует назначать?».
Препаратами выбора при лечении различных психозов являются атипичные антипсихотики, такие как рисперидон, оланзапин и кветиапин. Зипразидон, вероятно, также скоро будет разрешен к применению. [Зипразидон (зелдокс) недавно был зарегистрирован в России. — Прим. ред.] Любой из атипичных антипсихотиков рекомендован в качестве препарата первого выбора при впервые возникшем психозе, будь то шизофрения или другое психическое заболевание (например, биполярное расстройство, острое психотическое расстройство). Эффективность нового поколения препаратов подтверждена в контролируемых исследованиях длительностью 4-20 недель. Полный антипсихотический эффект развивался у 75% больных в течение 2-4 недель. При наличии психомоторного возбуждения рекомендуется добавить в схему лечения бензодиазепины (например, лоразепам в дозе 1-2 мг каждые 4-6 часов) в течение первой недели терапии. Назначение высокопотентного традиционного нейролептика должно рассматриваться только в случае неэффективности комбинации атипичного антипсихотика и бензодиазепина. [Среди традиционных антипсихотиков при купировании острых психозов, особенно сопровождающихся психомоторным возбуждением и агрессивностью, широко применяется в/м введение галоперидола и зуклопентиксола ацетата (клопиксол-акуфаз) (одна инъекция раз в 2-3 дня). — Прим. ред.] Традиционные антипсихотические препараты часто используются в виде дополнения к атипичным антипсихотикам у возбужденных больных или при наличии в анамнезе эффекта при приеме типичных нейролептиков. Острые, иногда угрожающие жизни синдромы, такие как злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) или острые дистонические реакции, значительно реже возникают при приеме атипичных антипсихотиков. К сожалению, пока отсутствуют систематизированные данные о результатах длительного приема этих препаратов, но имеющиеся на сегодня публикации позволяют говорить о крайне низкой вероятности возникновения поздней дискинезии. После окончания острой фазы первого эпизода болезни или обострения хронического заболевания конечной целью лечения является переход к монотерапии одним из атипичных антипсихотиков.
При мании у значительного числа пациентов улучшение развивается при использовании суточных доз, эквивалентных менее чем 10 мг галоперидола или 6 мг рисперидона. Вследствие того что возникновение и тяжесть ЭПС при приеме нейролептиков являются дозозависимыми, на этапе купирующей терапии острой мании нецелесообразно превышать дозу, эквивалентную 6-8 мг галоперидола в сутки. Сопутствующую терапию литием или антиконвульсантами можно назначать одновременно с началом антипсихотической терапии.
Оптимальная дозировка типичных антипсихотических препаратов при шизофрении и шизоаффективном психозе изучалась в нескольких исследованиях. В одном из таких исследований (Van Putten et al., 1990) больные получали фиксированные дозы галоперидола (5, 10 или 20 мг в сутки) на протяжении 4 недель. Терапевтический эффект дозы 20 мг превосходил таковой при дозе в 5 мг в ходе всего исследования, а после первых двух недель терапии заметно превосходил эффект дозы в 10 мг. Однако со второй недели терапии в группе пациентов, получающих галоперидол в дозе 20 мг в сутки, отмечалось усиление таких симптомов, как уплощенный аффект, двигательная заторможенность и эмоциональная отстраненность. Кроме того, значительно больший процент больных из числа тех, кто получал дозу 20 мг галоперидола, покидал больницу вопреки советам врачей по сравнению с пациентами, получавшими меньшие дозы. Другими словами, при приеме высоких доз типичных нейролептиков их токсичность перевешивает клинические преимущества. При использовании мощных типичных нейролептиков для профилактики дистонии часто приходится назначать антихолинергические препараты, например бензтропина мезилат в дозе 2 мг дважды в сутки. [Бензтропин в России не зарегистрирован. В целях коррекции острых экстрапирамидных побочных эффектов, в том числе дистонии, применяются тригексифенидил (циклодол, паркопан) и бипериден (акинетон). В профилактических целях корректоры обычно не применяются. — Прим. ред.] Результаты различных исследований показывают, что подобное сочетание снижает риск развития острой дистонии, которая развивается, главным образом, у лиц моложе 40 лет. При появлении антихолинергических побочных симптомов дозу бензтропина можно снизить до 1 мг дважды в сутки.
Исследования атипичных антипсихотиков показали, что их эффективность при острых психозах, по крайней мере, эквивалентна традиционным нейролептикам. Рекомендуется применять следующие дозы атипичных антипсихотиков: рисперидон — 6 мг в сутки, оланзапин — 20 мг в сутки и кветиапин — 300 мг в сутки. [В последние годы при купировании острых психозов дозу кветиапина (сероквель) рекомендуется повышать до 750—800 мг/сут. — Прим. ред.]
Следует отметить, что у значительного числа больных шизофренией после первого курса адекватной антипсихотической терапии не удается достичь улучшения. В этих случаях повышение дозы антипсихотика с целью добиться клинического эффекта скорее всего вызовет развитие побочных явлений, но не клиническое улучшение. У больных шизофренией, резистентных к двум или более адекватным курсам антипсихотиков (8-12 недель активной терапии), следует рассмотреть возможность назначения клозапина. Подходы к лечению рефрактерной мании обсуждаются в 4-й главе.
Несмотря на прием рекомендованных доз антипсихотиков, у многих больных в первое время может сохраняться психомоторное возбуждение. Поэтому при острых психозах в дополнение к эффективным дозам антипсихотических препаратов может потребоваться кратковременное назначение бензодиазепинов. Можно использовать лоразепам, имеющий относительно короткий период полувыведения, не образующий активных метаболитов и хорошо усваивающийся при внутримышечном введении. Некоторые врачи предпочитают клоназепам — бензодиазепин более длительного действия, недостатком которого является отсутствие парентеральных лекарственных форм. Для купирования психомоторного возбуждения можно каждые 2 часа применять лоразепам в дозе 1-2 мг (внутрь или внутримышечно) или клоназепам в дозе 0,5-1 мг (внутрь). При кратковременном применении бензодиазепины практически не вызывают опасных побочных эффектов, но их не следует комбинировать с клозапином. В течение первых 2 недель лечения врач должен оценивать динамику психотической симптоматики и при наличии улучшения снизить дозу бензодиазепина. В целом дозу седативных препаратов рекомендуется снижать по мере редукции возбуждения.

Длительное применение

Длительное назначение антипсихотиков показано психотическим больным с хроническим или рецидивирующим течением болезни. При необходимости проведения длительной терапии врач должен стараться использовать атипичные антипсихотики. Вследствие того что типичные нейролептики при длительном применении обладают высоким риском развития поздней дискинезии, необходимо постоянно контролировать продолжительность терапии и при возможности назначать атипичные препараты.
Хотя эффективность поддерживающей терапии четко установлена, сложно рекомендовать оптимальные дозировки у конкретных пациентов, основываясь на литературных данных. Например, в одном из сравнительных обзоров типичных нейролептиков (Baldessarini, Davis, 1980) не было обнаружено корреляции между дозировкой антипсихотика и эффективностью длительной терапии. Общей рекомендацией является гибкость при выборе дозировки, т. е. подбор минимально эффективной дозы препарата, но увеличение дозы при ухудшении симптоматики или опасности обострения.
Длительно действующие препараты. Когда у больного шизофренией или другим хроническим психозом развивается рецидив вследствие нарушения режима терапии, следует рассмотреть возможность использования нейролептиков-пролонгов. Иногда следование режиму терапии улучшается при использовании психообразовательных программ, избегая, таким образом, назначения депонированных форм нейролептиков.
Ко времени написания данного руководства в США были разрешены к применению следующие депонированные формы нейролептиков: флуфеназина деканоат (модитен-депо) и галоперидола деканоат. [В России разрешены к применению также зуклопентиксол-деканоат (клопиксол-депо) и флупентиксол-деканоат (флюанксол-депо). — Прим. ред.] Контролируемые исследования флуфеназина деканоата проводились в дозах от 1,25 до 125 мг каждые 2 недели. Применение высоких доз флуфеназина (25 мг каждые 2 недели) было связано с худшим эффектом. Хотя в этих исследованиях могли быть неправильно оценены показания к назначению более высоких доз, общее впечатление таково, что дозы, используемые в современной клинической практике, часто слишком завышены.
Не существует идеального способа пересчета пероральных доз в дозу депонированной формы флуфеназина. Согласно некоторым оценкам, 0,5 мл флуфеназина деканоата (12,5 мг) каждые 2 недели эквивалентны 10 мг флуфеназина гидрохлорида внутрь в сутки. Для галоперидола деканоата соотношение деканоата к пероральной дозе препарата составляет примерно (10-15)/1, то есть 150 мг деканоата каждые 4 недели эквивалентны 10 мг пероральной формы галоперидола в сутки. Так как этот пересчет приблизителен, необходимо проводить индивидуальный подбор дозы в каждом конкретном случае.
Учитывая, что пролонгированные формы обладают длительным действием, перед первой инъекцией с целью оценки общей переносимости (например, аллергических реакций) необходимо дать тестовую дозу внутрь. Это позволяет свести к минимуму возможность развития длительной идиосинкразической реакции. Чтобы сделать терапию максимально безопасной и снизить вероятность появления побочных эффектов, начинать лечение следует с малых доз пролонгированных препаратов, а затем постепенно увеличивать дозировку. Вследствие того что флуфеназин и галоперидол являются мощными типичными нейролептиками, следует ожидать появления ЭПС. Поэтому для их безопасного и эффективного использования нужно придерживаться следующих рекомендаций:
1. Убедиться в том, что пациент хорошо переносит данный препарат, для чего следует провести пробу с пероральным приемом.
2. Начинать инъекции с малых доз, например 5,0-12,5 мг (0,2-0,5 мл) флуфеназина деканоата или 50-100 мг (1-2 мл) галоперидола деканоата. Вводить флуфеназина деканоат следует 1 раз в 2 недели, галоперидола деканоат — 1 раз в 4 недели.
3. Начиная лечение с малых доз, необходимо временно дополнительно назначать пероральные формы препаратов. Дозу депонированных препаратов не следует увеличивать слишком быстро, так как стабильная концентрация препарата в крови достигается лишь после 4-5 инъекций.
4. Средние эффективные дозировки составляют 12,5 мг (0,5 мл) каждые 2 недели для флуфеназина и 150 мг (3 мл) каждые 4 недели для галоперидола деканоата.