Глава 22. Депрессия - Психиатрия- А.Грин

- Оглавление -


Р. Пайс, Р. Шейдер

Таблица 22.1. Диагностические критерии депрессии и дистимии

Депрессия

Не менее пяти из перечисленных ниже симптомов должны отмечаться почти каждый день на протяжении 2 нед и более. Эти симптомы не должны быть обусловлены приемом наркотических или лекарственных средств (например, преднизона), соматическими состояниями (например, гипотиреозом) или неосложненной реакцией утраты; их появление должно сопровождаться существенным изменением состояния больного (симптомы депрессии не должны быть просто характерными особенностями личности больного); они должны вызывать тяжелую субъективную реакцию и существенную социальную дезадаптацию. Необходимо наличие по меньшей мере одного из следующих основных симптомов: 1) утрата интересов или чувства удовольствия или 2) подавленное настроение большую часть дня.

1. Подавленное настроение (у детей и подростков — раздражительность), проявляющееся субъективно (например, чувство печали или опустошенности) либо объективно (например, слезливость)

2. Значительное снижение интересов и чувства удовольствия практически во всех сферах деятельности или заметная для окружающих апатия

3. Существенное изменение аппетита и веса (обычно более чем на 5% за 4 нед), за исключением преднамеренного изменения веса

4. Бессонница или гиперсомния

5. Психомоторное возбуждение или заторможенность

6. Утомляемость или упадок сил

7. Чувство собственной бесполезности, необоснованные идеи виновности

8. Нерешительность, снижение умственной работоспособности и концентрации внимания

9. Повторяющиеся мысли о смерти, суицидальные мысли без конкретного плана; суицидальные попытки или планирование самоубийства

Дистимия

Подавленное настроение (у детей и подростков — раздражительность) должно отмечаться большую часть дня в течение как минимум 2 лет (по свидетельству самого больного или окружающих). В течение этого времени не должно быть периодов хорошего настроения более двух месяцев. По крайней мере три из перечисленных ниже симптомов должны наблюдаться большую часть дня в период подавленного настроения; при этом должны быть исключены депрессивные, маниакальные и гипоманиакальные приступы. Симптомы не должны быть обусловлены наркотическими или лекарственными средствами, соматическим заболеванием или реакцией утраты.

1. Утомляемость или упадок сил

2. Избегание общения

3. Утрата интересов или чувства удовольствия от половой жизни или других, обычно приятных видов деятельности

4. Снижение самооценки, уверенности в себе, недовольство собой

5. Ухудшение продуктивности на работе и в быту или успеваемости; уменьшение активности и разговорчивости

6. Снижение концентрации внимания, нерешительность или ухудшение памяти

7. Чувство безнадежности, пессимизма или отчаяния

8. Пессимистическая оценка будущего, чувство вины, постоянное “пережевывание” прошлых событий, чувство жалости к себе

9. Раздражительность или гневливость

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Draft Criteria: 3/1/93. DSM-IV. Copyright, American Psychiatric Association, 1993.

 

Таблица 22.2. Доказательства роли дефицита серотонина при депрессии

При посмертном исследовании целого мозга, гипоталамуса и миндалевидного тела у нелеченных больных депрессией выявлено значительное снижение концентрации серотонина по сравнению с контрольной группой.

Концентрация в СМЖ серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты снижена примерно у 40% больных депрессией. Больные с низким уровнем 5-гидроксииндолуксусной кислоты в СМЖ чаще совершают попытки самоубийства; кроме того, для них более характерно агрессивное и импульсивное поведение.

У больных депрессией ниже плотность пресинаптических участков связывания имипрамина в гиппокампе и затылочных долях. У самоубийц уменьшена плотность этих участков также в лобных долях и в гипоталамусе; плотность же постсинаптических 5-HT2-рецепторов у них повышена.

У некоторых больных депрессией снижена сывороточная концентрация триптофана. Наблюдались рецидивы депрессии при снижении содержания в пище триптофана и повышении содержания нейтральных аминокислот. Добавление триптофана вызывало у таких больных улучшение.

У больных депрессией уменьшено связывание имипрамина тромбоцитами. У некоторых больных, совершивших попытку самоубийства, это связывание особенно резко снижено.

У больных депрессией уменьшено связывание тромбоцитами меченного пароксетина (маркера тромбоцитарного переносчика серотонина).

У больных депрессией повышено содержание кислого альфа-гликопротеида (эндогенного ингибитора обратного захвата серотонина).

У больных в состоянии ремиссии резерпин и парахлорфенилаланин могут вызвать депрессивный приступ

 

Таблица 22.3. Факторы риска рецидива депрессии

Клинические

Психосоциальные

Биологические

Обострения или рецидивы в анамнезе.

Тяжелый приступ.

Сочетание депрессии с дистимией (“двойная депрессия”).

Сочетание депрессии с психическим расстройством, не относящимся к аффективным

Семейные конфликты.

Отсутствие психологической поддержки.

Сниженная устойчивость к стрессу

Постоянно патологический дексаметазоновый тест.

Сниженный латентный период быстрого сна

Thase M. E. Relapse and recurrence in unipolar major depression: Short-term and long-term approaches. J. Clin. Psychiatry 51 (Suppl): 51—57, 1990.

 

Таблица 22.4. Причины вторичной депрессии

Прием гипотензивных препаратов (метилдофа, резерпин, пропранолол и др.).

Прием стероидных препаратов, особенно кортикостероидов (например, преднизон), прогестерона, эстрогенов.

Гипоксия, другие сердечно-сосудистые нарушения.

Опухоли, особенно поджелудочной железы, головного мозга и легких.

Нарушения функции щитовидной и паращитовидных желез и надпочечников.

Нарушения электролитного баланса (например, гипонатриемия) и уремия.

Авитаминозы (например, PP, B1, B6, B12, дефицит фолиевой кислоты).

Рассеянный склероз, СКВ, ревматоидный артрит.

Другие заболевания ЦНС (болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, инсульт, субдуральная гематома)

 

Таблица 22.5. Реакция утраты и депрессия

Неосложненная реакция утраты

Депрессия

Развивается после тяжелой утраты

Связь со стрессом не обязательна

Самооценка не нарушена

Идеи вины и собственной никчемности

Социальная дезадаптация незначительная и временная

Выраженная социальная дезадаптация

Реалистическое отношение к умершему

Идеализация или искаженное восприятие умершего

Нарушения сна, аппетита и вегетативные симптомы кратковременны

Нарушения сна, аппетита и вегетативные симптомы длительны

Острота переживаний обычно уменьшается через 6—12 нед

Острота переживаний не уменьшается даже спустя 3—18 мес

Суицидальные мысли редки и кратковременны

Суицидальные мысли и намерения могут возникать постоянно

 

Таблица 22.6. Выраженность побочных эффектов трициклических антидепрессантов

Препарат

M-холиноблокирующий

Седативный

Сердечно-сосудистый(а)

Третичные амины

Амитриптилин

++++

++++

+++

Доксепин

++/+++

++++

++/+++

Имипрамин

++

++/+++

++

Кломипрамин

++/+++

+++

++/+++

Тримипрамин

++/+++

+++

++

Вторичные амины

Дезипрамин

+

+

+/++

Нортриптилин

+/++

++

+/++

Протриптилин

+++

±

+/++

Дибензоксазепины

Амоксапин

+/++

++

++

(а) Учитывались ортостатическая гипотония, тахикардия, нарушения ритма сердца и экспериментальные данные.

 

Таблица 22.7. Лекарственные взаимодействия трициклических антидепрессантов

Препарат

Проявление взаимодействия

Средства, вызывающие угнетение ЦНС

Усиление седативного эффекта

Ингибиторы МАО

Гипертермия, нейротоксичность

Гуанетидин, клонидин

Снижение гипотензивного эффекта

Хинидин, прокаинамид

Нарушения ритма сердца

Циметидин, нейролептики, пероральные контрацептивы, изониазид, парацетамол, хлорамфеникол

Повышение сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов

Фенитоин, барбитураты, карбамазепин, фенилбутазон, рифампицин, доксициклин

Понижение сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов или ослабление их действия

M-холиноблокаторы

Усиление задержки мочеиспускания, сухость во рту и другие проявления M-холиноблокирующего эффекта

Непрямые антикоагулянты

Кровотечения

Леводофа

Возбуждение

Адренергические средства

Артериальная гипертония

Дисульфирам

Спутанность сознания

 

Таблица 22.8. Препараты, усиливающие действие трициклических антидепрессантов

Литий.

Тиреоидные гормоны.

Психостимуляторы (например, пемолин или метилфенидат).

Антидепрессанты других групп (например, флуоксетин и ингибиторы МАО).

Нейролептики (только при наличии бреда)

Добавлять к трициклическим антидепрессантам другой препарат для усиления их действия следует очень осторожно во избежание нежелательных лекарственных взаимодействий.

 

Таблица 22.9. Ингибиторы МАО

Препарат

Группа

Избирательность

Обратимость

Брофаромин

Негидразиновый

МАО A

Обратимый

Изокарбоксазид

Гидразиновый

Неизбирательный

Необратимый

Меклобемид

Негидразиновый

МАО A

Обратимый

Селегилин

Негидразиновый

МАО B(а)

Необратимый

Транилципромин

Негидразиновый

Неизбирательный

Относительно обратимый(б)

Фенелзин

Гидразиновый

Неизбирательный

Необратимый

(а) При дозе более 10 мг/сут избирательность утрачивается.

(б) Активность МАО восстанавливается через 7—10 сут, а не через 2—3 нед, как при применении необратимых ингибиторов.

 

Таблица 22.10. Лечение осложнений, вызванных ингибиторами МАО

Осложнение

Лечение

Артериальная гипотония

Увеличение потребления поваренной соли; эластичные чулки; флудрокортизон, 0,2 мг/сут внутрь; тиреоидные гормоны; переход на транилципромин (в наименьшей степени вызывает ортостатическую гипотонию)

Бессонница

Добавление тразодона, 25—50 мг внутрь на ночь; добавление бензодиазепинов; назначить ингибиторы МАО не утром, а на ночь; если больной получает транилципромин, перейти на менее стимулирующие ингибиторы МАО

Увеличение веса

Уменьшение потребления углеводов и жиров, ежедневные физические упражнения

Нарушения половой функции

При затрудненной эякуляции или аноргазмии перейти на другой ингибитор МАО (после перерыва в лечении на 1—2 нед); бетанехола хлорид или ципрогептадин перед половым актом

 

Таблица 22.11. Пищевые ограничения при назначении ингибиторов МАО

Продукты, которые необходимо исключить

Безопасные продукты

Продукты, которые можно употреблять в умеренных количествах

Зрелый сыр.

Пиво, красные вина, ликеры.

Копченая колбаса, говяжья и куриная печень, копченая и соленая рыба, икра.

Консервированный и перезревший инжир, блюда из неочищенных бананов, клетчатка из банановой кожуры.

Бобовые в стручках.

Дрожжевые или белковые экстракты, некоторые ферментированные соевые продукты

Творог, сливки, домашние сыры.

Водка, джин, белые сухие вина.

Свежее мясо и рыба.

Мякоть банана.

Очищенные бобовые

Йогурт, сметана.

Прочие алкогольные напитки.

Другие фрукты (не перезревшие).

Авокадо.

Некоторые соевые соусы.

Напитки, содержащие кофеин; шоколад

D. Folks, Monoamine oxidase inhibitors: Reappraisal of dietary considerations. J. Clin. Psychopharmacol. 3:249—252, 1983.

 

Таблица 22.12. Фармакокинетика и дозы ингибиторов обратного захвата серотонина

Препарат(а)

T1/2

Активный метаболит

Дозы, мг/сут(б)

T1/2 активного метаболита, сут

Пароксетин

24 ч

 

20—50

 

Сертралин

24 ч

Десметилсертралин

25—250

2—4

Флувоксамин

15 ч

 

25—300

 

Флуоксетин

2—3 сут

Норфлуоксетин

5—80

5—9

(а) Все препараты принимают внутрь.

(б) У пожилых эти препараты могут действовать дольше, и в таких случаях суточную дозу снижают в 2—3 раза. T1/2 увеличивается также при заболеваниях печени.

 

Таблица 22.13. Диагностические критерии атипичной депрессии(а)

Реактивные (не автономные) колебания настроения, эмоциональная лабильность, дисфория, чрезмерная обидчивость, острая реакция на критику.

Выраженная тревожность (тревога при расставании, панические приступы).

Истерические черты (драматизация реакций на разочарования, перемены и потери).

Навязчивые страхи.

Утомляемость, сонливость, тяжесть в руках и ногах.

Парадоксальные симптомы — ухудшение настроения во второй половине дня, повышение аппетита (прием пищи для успокоения), повышение веса.

Трудность засыпания, часто сочетающаяся с гиперсомнией.

Отсутствие нарушений личности до начала заболевания.

Психосоматические жалобы или ипохондрия

(а) В DSM-IV формулировка “с атипичными признаками” употребляется для обозначения вариантов депрессии, дистимии и МДП.

 

I. Общие сведения. Основные признаки депрессии были известны еще со времен Гиппократа. Тогда господствовала гуморальная теория депрессии, и она удивительным образом перекликается с современными представлениями о нейроэндокринных и медиаторных нарушениях при аффективных расстройствах.

Депрессия и тревожные расстройства (см. гл. 25, п. IV) — одни из самых распространенных психических заболеваний у взрослых. Часто депрессивные приступы возникают внезапно, на фоне полного благополучия; в иных случаях они провоцируются психотравмирующими событиями, но далее симптоматика развивается независимо от внешних воздействий (см. гл. 22, п. II.А). Депрессия — это не просто выраженная форма несчастья или отчаяния; ее нельзя также путать с естественной реакцией утраты (см. гл. 6). Смертность, частота осложнений и нетрудоспособность при депрессии почти такие же, как при сердечно-сосудистых заболеваниях, и поэтому ее диагностика и лечение чрезвычайно важны.

По клинической картине и принципам лечения с депрессией сходна дистимия, и поэтому мы рассматриваем их совместно.

II. Клиническая картина

А. Депрессия. Для диагностики депрессии были предложены различные критерии (см. табл. 22.1). В типичных случаях клиническая картина чрезвычайно характерна. Основные симптомы — полное отсутствие жизненных интересов, чувства удовлетворения и удовольствия от чего бы то ни было, нарушение аппетита и сна, упадок сил, снижение концентрации внимания и полового влечения, чувство собственной неполноценности и вины, повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве. Обычно отмечается психомоторное возбуждение или заторможенность. Для постановки диагноза депрессивного приступа (в DSM-IV — большого депрессивного эпизода) длительность симптоматики должна составлять не менее двух недель. Возможны психотические симптомы (некоторые считают психотическую форму депрессии отдельным состоянием, так как при ней неэффективна обычная антидепрессивная терапия). При особо тяжелой депрессии, иногда называемой меланхолией, особенно выражены объективные симптомы — потеря веса, ранние утренние пробуждения и др.

Возможны атипичные формы депрессии (см. гл. 22, п. IX). Некоторые больные, чаще подростки и пожилые, не высказывают жалоб и даже отрицают, что у них подавленное настроение. Вместо этого депрессия может проявляться нарушениями поведения — в частности, асоциальным поведением у подростков или множественными неопределенными соматическими жалобами. Нередко отмечаются приступы плача или постоянная слезливость. Иногда, напротив, больные не могут плакать несмотря на чувство отчаяния и тоску. Аппетит обычно снижен, но возможно (особенно при наличии атипичных признаков), напротив, повышение аппетита и увеличение веса. Нарушения сна также варьируют: типичный симптом — ранние утренние пробуждения, но некоторые, напротив, дольше спят ночью (гиперсомния) и испытывают сонливость днем.

Депрессивным приступом называют как приступ монополярной депрессии (в МКБ-10 — рекуррентное депрессивное расстройство, в DSM-IV — большое рекуррентное депрессивное расстройство), так и депрессивную фазу МДП (в DSM-IV и МКБ-10 — биполярное расстройство; см. гл. 23, п. II). В то же время многие указывают на преобладание гиперсомнии, психомоторной заторможенности и повышения аппетита при депрессивной фазе МДП, а также при атипичной и сезонной депрессии (см. гл. 22, п. IX).

Большое значение часто придают автономности или реактивности нарушений настроения. При тяжелой депрессии эти нарушения нередко почти полностью автономны (больные совершенно безучастны к похвале, поддержке и вознаграждению). Другие больные заметно, хотя и кратковременно, реагируют на восхищение, внимание и прочие формы моральной поддержки (см. гл. 22, п. IX.А).

Наличие психотических симптомов обычно служит признаком тяжелого и длительного течения, однако вероятность полной ремиссии такая же, как и при непсихотическом приступе. К таким симптомам относится бред — обычно параноидный, самоуничижения, вины, ипохондрический (в том числе нигилистический). В типичном случае больной считает себя “величайшим грешником всех времен” или утверждает, что “за злодейства” его тело пожирают черви. Бред, содержание которого соответствует аффекту, называют голотимным. Значение неголотимного бреда при депрессии не вполне ясно; возможно, у таких больных имеется шизоаффективный психоз (см. гл. 23 и гл. 27, п. III.Б). Как уже указывалось, при наличии психотических симптомов обычно требуются не только антидепрессанты, но и другие препараты (см. также гл. 22, п. VIII.Б.6).

Б. Дистимия. Дистимия примерно так же относится к монополярной депрессии, как циклотимия к МДП: она представляет собой смягченный, хотя и более затяжной вариант заболевания. Многие годы к тем состояниям, которые сейчас называют дистимией, относили “невротическую депрессию” и “хроническую характерологическую депрессию”. Однако у этих ранее выделяемых расстройств не было ни четких диагностических критериев, ни определенно установленного прогноза. Дистимия — это хроническое нарушение, характеризующееся подавленным настроением (или раздражительностью у детей) большую часть времени на протяжении как минимум двух лет (у детей и подростков — 1 года). В периоды подавленного настроения возможны снижение или повышение аппетита, бессонница или гиперсомния, упадок сил и утомляемость, чувство неполноценности, нарушение концентрации внимания, нерешительность, чувство безнадежности. В отличие от депрессии, дистимия обычно ведет лишь к незначительной или умеренной социальной дезадаптации, однако из-за хронического течения она предрасполагает к злоупотреблению психотропными препаратами и алкоголем, возможно, в связи с попытками избавиться от плохого настроения. Объективные проявления также менее выражены, чем при депрессии: значительное исхудание или психомоторная заторможенность либо возбуждение наблюдаются редко. Суицидальные намерения и психотические симптомы для неосложненной дистимии нетипичны, однако могут наблюдаться при развитии на ее фоне депрессивного приступа (“двойная депрессия”).

Дистимию подразделяют на первичную (не обусловленную хроническими неаффективными расстройствами) и вторичную, а также на раннюю и позднюю. Ранняя дистимия начинается до 21 года. Возможно, ранняя первичная дистимия — это отдельное заболевание.

III. Распространенность

А. Депрессия. Распространенность МДП у мужчин и женщин примерно одинакова, а монополярная депрессия, по данным большинства исследований, у женщин наблюдается почти в два раза чаще. В мире монополярная депрессия встречается у 4,7—25,8% женщин и 2,1—12,3% мужчин. Обширное кооперированное исследование ECA (Epidemiological Catchment Area — статистические данные центров медицинского обслуживания населения), проведенное в США, показало, что вероятность развития в течение жизни хотя бы одного депрессивного приступа (по критериям DSM-III) составляет 4,9—8,7% у женщин и 2,3—4,4% у мужчин. Большинство международных исследований свидетельствует, что эти различия не являются артефактом, связанным с половыми различиями в отношении к своему здоровью и лечению, но обусловлены биологическими и онтогенетическими различиями мужчин и женщин. В целом по результатам таких исследований вероятность развития депрессивных приступов в течение жизни составляет 4,4—18%. Данные, полученные в середине 80-х годов, показывают, что ни расовые, ни социальные различия не оказывают заметного влияния на вероятность развития депрессии (по критериям DSM-III). Однако недавнее повторное исследование показало, что бедность (по принятым в США критериям) повышает эту вероятность. Хотя депрессивный приступ (или монополярная депрессия) может развиться в любом возрасте, данные исследования ECA показывают, что наибольший риск приходится на 25—44 года. Последние данные Международной исследовательской группы позволяют предположить, что у рожденных в последние годы риск депрессии повышен.

Б. Распространенность дистимии в США составляет приблизительно 3%; таким образом, это довольно частое заболевание. Данные международных исследований примерно такие же (3,1—3,9%). У взрослых дистимия почти в два раза чаще встречается у женщин, а у детей распространенность не зависит от пола. В недавнем исследований у 65% больных с дистимией (по критериям DSM-III-R) и у 59% больных с депрессией имелось по меньшей мере еще одно заболевание I оси DSM (чаще всего — социофобия или невроз тревоги). Примерно у 10% больных с дистимией был выявлен алкоголизм или злоупотребление алкоголем. Эти и многие другие данные указывают на высокую сочетаемость аффективных расстройств с другими психическими расстройствами, а также на повышенную вероятность развития при них наркомании и алкоголизма. Дистимия и депрессия также нередко сочетаются. Генетические и эпидемиологические данные, особенности течения и лечение при одновременном наличии двух или нескольких заболеваний I оси DSM (например, депрессии и панического расстройства) могут различаться в зависимости от того, какое из них первично.

IV. Этиология

А. Психосоциальные теории. Ни одна из психодинамических или когнитивных теорий депрессии не доказана, но они могут способствовать пониманию этого заболевания и выбору лечения. Психоаналитические теории основаны на работах Фрейда и Абрахама. Фрейд полагал, что при “меланхолии” (в отличие от естественной скорби или горя) враждебность, ранее испытываемая по отношению к умершему, переносится на собственное “Я”, которое посредством интроекции вбирает в себя образ умершего. Известное выражение “гнев, обращенный внутрь”, часто применяемое для объяснения депрессии, основано именно на взглядах Фрейда. Абрахам же считал, что частые разочарования в детстве предрасполагают к развитию депрессии у взрослых в ответ на сходные ситуации; при этом происходит регрессия “Эго”. Позже были сформулированы когнитивные теории депрессии, основанные на работах Бека и Эллиса. В соответствии с этими теориями, депрессия — это следствие иррационального или негативного мышления. Больной становится жертвой самовнушения (иррациональных, “пораженческих” умозаключений, не соответствующих действительности). Типичный пример: “Поскольку я не совершенен во всем — я плохой”. В таких случаях применяют рациональную психотерапию (см. гл. 22, п. VIII.А.3).

Депрессию, особенно у женщин, могут провоцировать различные психосоциальные факторы. Они включают отсутствие близких связей, семейные ссоры или развод, отсутствие занятий вне дома, потерю матери в возрасте до 11 лет, наличие в семье более трех детей до 14 лет, недавнюю смерть или болезнь близких. На симптоматику депрессии могут влиять этнические и культурные факторы: например, у американских негров галлюцинации и бред развиваются чаще, чем у белых той же социально-экономической группы.

Первичная дистимия, согласно психодинамическим теориям, возникает вследствие некоторых пока неизвестных нарушений в становлении личности (“Эго”), приводящих к трудностям адаптации в подростковом и юношеском возрасте. Роль предрасполагающих факторов может также играть стресс. Как указывалось выше, вторичная дистимия может быть проявлением или следствием как психических, так и соматических расстройств, таких, как нервная анорексия, истерия или, например, ревматоидный артрит.

Б. Биологические теории. За последние тридцать лет интенсивно изучались биохимические и нейроэндокринные механизмы депрессии. Тем не менее пока нет единой биологической теории, которая охватывала бы все экспериментальные данные. Показано, что как МДП, так и монополярная депрессия имеют наследственный компонент. В большинстве близнецовых исследований выявлено независимое наследование этих заболеваний (например, если один из однояйцовых близнецов страдает монополярной депрессией, то при развитии депрессии у другого близнеца она обычно также бывает монополярной). Однако в некоторых парах наблюдаются и монополярная депрессия, и МДП, что может свидетельствовать об общей генетической предрасположенности к этим заболеваниям. В генетических и хромосомных исследованиях не была выявлена моногенная предрасположенность к монополярной депрессии. Возможно, она представляет собой целую группу заболеваний. Среди родственников больных монополярной депрессией распространенность этого заболевания составляет 11—18%, что в три раза больше, чем среди населения в целом.

Существует несколько гипотез относительно механизмов депрессии. Двадцать лет назад была выдвинута гипотеза, объясняющая депрессию только низким содержанием одного или нескольких моноаминов — в первую очередь серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT) или норадреналина. Однако эта гипотеза оказалась слишком упрощенной, и она не может объяснить даже динамики состояния при терапии антидепрессантами. Большинство современных исследований указывает на сложную взаимосвязь различных факторов, включая поступление предшественников медиаторов из пищи или из других источников, концентрацию медиаторов в синаптической щели, чувствительность различных постсинаптических рецепторов, обратную связь с пресинаптическим окончанием посредством пресинаптических рецепторов, системы вторых посредников. In vitro показано, что большинство (хотя и не все) эффективных антидепрессантов в течение 1—3 нед приводят к десенситизации постсинаптических бета-адренорецепторов, что соответствует и временной динамике терапевтического эффекта этих средств. Однако in vivo механизм их действия еще сложнее, поскольку десенситизация бета-адренорецепторов влияет на активность серотонинергических систем.

В настоящее время наиболее обоснована серотонинергическая концепция депрессии. Во многих работах показана связь между сниженной активностью серотонинергических систем и монополярной депрессией (см. табл. 22.2). Возможно, эффекты антидепрессантов частично обусловлены десенситизацией 5-HT2-рецепторов. Имеются также немногочисленные данные о том, что у некоторых больных депрессией повышена чувствительность пресинаптических альфа2-адренорецепторов, тормозящих выброс норадреналина. Это может приводить к недостаточному высвобождению данного медиатора. Определенную роль может играть повышенная активность холинергических систем (известно, что передозировка M-холиноблокаторов приводит, напротив, к эйфории).

В развитии депрессии, видимо, участвуют и эндокринные нарушения (хотя, как и в отношении медиаторных нарушений, не всегда ясно, являются ли они причиной или следствием депрессии). У 50% больных монополярной депрессией до лечения обнаруживается повышение концентрации кортизола в плазме. С той же частотой, хотя и не обязательно у тех же больных, выявляется быстрое прекращение подавления секреции кортизола дексаметазоном — так называемый патологический дексаметазоновый тест. У 25% больных снижена секреция ТТГ в ответ на введение тиролиберина; есть данные о том, что у женщин такой патологический тиролибериновый тест связан с суицидальными намерениями, двигательным возбуждением и паническими приступами. Пока не известно, насколько характерны все эти отклонения для монополярной депрессии. Наконец, при депрессии наблюдаются нарушения сна (в том числе — короткий латентный период быстрого сна и повышение удельного веса быстрого сна в первую половину сна). Раньше считалось, что нарушения сна — это следствие депрессии. В то же время лишение сна может оказать выраженный временный антидепрессивный эффект, и это позволяет предположить, что нарушения сна вызывают или усиливают депрессию.

О патофизиологии дистимии известно еще меньше. Возможно, что первичная дистимия с коротким латентным периодом быстрого сна, особенно у больных с депрессией в семейном анамнезе, может иметь сходные с депрессией патофизиологические механизмы.

V. Течение и прогноз

А. Монополярная депрессия

1. Длительность приступа. Примерно в 60% случаев приступ заканчивается за 6 мес. Из остальных больных примерно у 30% наступает ремиссия в течение последующих 6 мес. У 15% из тех, у кого приступ длится больше года, он заканчивается в пределах следующих 6 мес. Наконец, если приступ длится более 18 мес, только в 10% случаев ремиссия наступает в течение следующих 6 мес. Таким образом, чем дольше на фоне лечения сохраняются симптомы депрессии, тем ниже вероятность выздоровления. Следует отметить, что большая часть этих данных получена в крупных клиниках, поэтому они могут не распространяться на все население. Есть данные, что продолжительность приступов в основном остается постоянной или незначительно увеличивается с каждым последующим приступом, поэтому по длительности предыдущего приступа можно примерно оценить наименьшую продолжительность последующего.

2. Обострение и рецидив. Обострением обычно (хотя не всегда; см. ниже) называют ухудшение состояния во время текущего приступа, а рецидивом — новый приступ. Согласно мало обоснованной, но достаточно распространенной точке зрения, ухудшение в первые 6 мес ремиссии считается обострением, а в последующем — рецидивом.

Чаще всего обострения возникают в первые месяцы ремиссии, затем их вероятность заметно снижается. Если остаточные явления депрессии сохраняются к моменту отмены антидепрессантов, то вероятность обострения выше.

Мнения о частоте рецидивов расходятся из-за того, что понятия “ремиссия”, “обострение” и “рецидив” часто трактуют по-разному. Основные выводы, которые можно сделать из имеющихся данных, следующие: 1) примерно в 50% случаев после первого депрессивного приступа в дальнейшем развивается по меньшей мере еще один приступ; 2) вероятность еще одного приступа после двух и более перенесенных — 75%; 3) несмотря на то что каждый отдельный приступ обычно хорошо поддается терапии, примерно у 30% отмечается неполное выздоровление и примерно у 20% — хроническое течение.

Клинические, психосоциальные и биологические факторы риска рецидивирующего течения монополярной депрессии приведены в табл. 22.3.

Б. Первичная дистимия. Обычно наблюдается постепенное начало и хроническое течение. Нередко присоединяются депрессивные приступы. С другой стороны, дистимия может развиваться как следствие такого приступа. “Чистая” дистимия, не осложненная кратковременными приступами более выраженных аффективных расстройств, встречается редко. У незначительной части больных с дистимией развиваются гипоманиакальные или маниакальные приступы. При вторичной дистимии прогноз, по-видимому, зависит от основного заболевания.

VI. Диагностика основана на клинических данных. В то же время вспомогательное значение могут иметь некоторые дополнительные методы.

А. Психологическое тестирование. При монополярной депрессии повышены показатели по шкале депрессии Миннесотского многофакторного личностного опросника (MMPI). Имеются данные, что это коррелирует и с повышенным риском самоубийства. Типичные отклонения по Векслеровской шкале интеллекта для взрослых (WAIS-R) — существенное превышение балла для вербальных навыков над общим баллом. Больные часто отказываются отвечать на вопрос или говорят: “Я не знаю”. При выполнении теста Роршаха характерно длительное латентное время ответа на предъявляемые таблицы, снижено количество ответов на полихромные таблицы. При тематическом апперцепционном тесте ответы краткие, стереотипные, преимущественно описательные. Разработано несколько специальных тестов на депрессию и другие аффективные расстройства. Шкала депрессии Цунга — это шкала самооценки из 20 пунктов, каждый из которых имеет 4-балльную оценку. По этой шкале можно оценить эмоциональные, психологические и соматические признаки депрессии. Шкала депрессии Бека — это тоже шкала самооценки, но иногда она выявляет астению (недостаток мотиваций, живости, энергии), а не депрессию. Результаты использования шкал самооценки сильно зависят от мотивации больного и исследователя. Шкала аффективных расстройств и шизофрении, разработанная Спайцером, Эндикоттом и соавт., — это подробный опросник на 78 страницах, по которому оцениваются как настоящее состояние, так и анамнестические данные. Она используется преимущественно в научных исследованиях одновременно со шкалами, заполняемыми врачом (шкала депрессии Гамильтона, шкала депрессии Монтгомери—Осберга и др.). Шкалы же Цунга и Бека чаще применяются для первичного отбора.

Б. Лабораторные и инструментальные исследования

1. Биохимические показатели. Несмотря на значительные научные достижения, лабораторные “пробы на депрессию” пока не разработаны. В 80-х годах большие надежды возлагались на дексаметазоновый тест (см. гл. 22, п. IV.Б), который казался достаточно простым, специфичным и чувствительным. Однако последующие исследования и результаты клинических испытаний не оправдали этих ожиданий. Патологический дексаметазоновый тест может наблюдаться при различных соматических, неврологических и психических заболеваниях, например при синдроме Кушинга, нервной булимии, болезни Альцгеймера и алкоголизме, а также при беременности. Поэтому дексаметазоновый тест нельзя использовать для диагностики депрессии, но можно — для оценки ее течения и определения. Так, если депрессивному приступу сопутствует появление патологического дексаметазонового теста, то его нормализация может быть предвестником выздоровления. Постоянный патологический тест, несмотря на внешнее улучшение состояния, может быть признаком грядущего обострения.

При депрессии часто обнаруживаются нарушения регуляции щитовидной железы, нередко бессимптомные. Патологический тиролибериновый тест (см. гл. 22, п. IV.Б), как уже говорилось, наблюдается у 25% больных депрессией, однако возможен также при маниакальных и смешанных приступах МДП. Тиролибериновый тест может быть полезен для дифференциального диагноза между эндогенной монополярной депрессией и реактивной, или невротической, депрессией (последнюю часто относят к дистимии; см. гл. 22, п. II.Б). При реактивной депрессии тиролибериновый тест обычно нормален. Исследуются и другие биохимические показатели (например, повышение секреции СТГ в ответ на стимуляцию клонидином или дезипрамином при монополярной депрессии может быть не столь выраженным, как у здоровых людей).

2. В многочисленных исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии, КТ и МРТ выявлены как функциональные, так и структурные изменения при монополярной депрессии. Методом позитронно-эмиссионной томографии обнаружено, что при монополярной депрессии соотношение между интенсивностью обмена в хвостатом ядре и больших полушариях снижено по сравнению с таковым при МДП и в норме. Это может свидетельствовать о роли дофаминергических систем в развитии монополярной депрессии. В недавнем исследовании с использованием МРТ у пожилых больных с монополярной депрессией выявлена достоверно более выраженная атрофия коры и подкоркового белого вещества и более высокая частота нарушений в области базальных ядер при сравнении с контрольной группой.

VII. Дифференциальный диагноз

А. Многие соматические заболевания сопровождаются симптоматикой, сходной с депрессией и дистимией (см. табл. 22.4). В исследовании 755 больных, проведенном психиатрической консультативной службой клиники общего профиля, почти у 40% депрессия была вторичной. Самыми частыми причинами были инсульт, болезнь Паркинсона, волчаночный артериит головного мозга и ВИЧ-инфекция. У многих депрессия была обусловлена гипотиреозом и рассеянным склерозом. Как ни странно, на долю лекарственных депрессий (вызываемых преимущественно пропранололом и кортикостероидами) пришлось всего 7%. На вторичный характер депрессии указывают начало после 45 лет, отсутствие аффективных расстройств в семье, заметная потеря веса, помрачение сознания или деменция, отсутствие психотравмирующих факторов (хотя даже наличие таких явных психических травм, как смерть близкого человека, не исключает вторичной депрессии).

Б. Основные психические расстройства и состояния, с которыми дифференцируют монополярную депрессию или дистимию, — это нормальная реакция утраты (см. гл. 6), психопатии (см. гл. 24), расстройства адаптации, шизоаффективный психоз (см. гл. 23, п. II и гл. 27, п. III.Б), депрессия при шизофрении (см. гл. 27), тревожные расстройства (см. гл. 25, п. IV) и соматоформные расстройства (см. гл. 3, п. I.Б). Часто монополярная депрессия сочетается с другими заболеваниями I или II оси DSM. Основные различия между депрессией и нормальной реакцией утраты приведены в табл. 22.5. Необходимо помнить, что в некоторых культурах реакция утраты даже в норме протекает более года после смерти близкого человека, сопровождаясь признаками депрессии, вплоть до зрительных галлюцинаций, включающих образ умершего.

С депрессией и дистимией дифференцируют пограничную, нарциссическую, сенситивную, астеническую и психастеническую психопатии. Диагностике помогает то, что при психопатиях нарушения сохраняются в течение всей жизни. Иногда, однако, у больных с хронической депрессией развиваются вторичные расстройства личности, затрудняющие дифференциальную диагностику.

Шизоаффективный психоз — недостаточно определенное состояние, представляющее собой, видимо, группу расстройств. Возможно, биполярный тип шизоаффективного психоза и классический МДП — это родственные состояния. Депрессивный же тип шизоаффективного психоза может на самом деле быть, во-первых, психотической формой монополярной депрессии; во-вторых, шизофренией, сочетающейся с депрессией; в-третьих, отдельным заболеванием — истинным шизоаффективным психозом. На практике большинство больных с диагнозом шизоаффективного психоза получают такое же лечение, как при МДП или психотической форме монополярной депрессии.

При диагностике и лечении вторичной депрессии также возникают сложности. В идеальном случае следует выделить первичное нарушение, тщательно изучая последовательность развития симптомов. Важно, например, выяснить, предшествовал ли панический приступ депрессивному или наоборот (иногда интервал между этими расстройствами может достигать нескольких месяцев). Если же у больного депрессией ранее отмечались внезапные эпизоды социальной адаптации, бред отношения, слуховые псевдогаллюцинации и расстройства мышления, то у него, скорее всего, шизофрения с вторичной депрессией, и терапия должна быть иной, чем при психотической форме депрессии. Подобное различение по временному признаку не всегда возможно, поэтому лечение часто бывает эмпирическим и симптоматическим. Связь между депрессией и тревожными расстройствами обсуждается в гл. 22, п. IX.A.

VIII. Лечение

А. Психотерапия. Иногда говорят, что, сколько психотерапевтов — столько и психотерапевтических методов лечения депрессии. Тем не менее почти все эти методы можно разделить на психодинамические, недирективные, рациональные и межличностные. Все они могут сочетаться как друг с другом, так и с медикаментозным лечением. Явных преимуществ какого-либо метода психотерапии перед другими пока не обнаружено, хотя в нескольких исследованиях показана более высокая эффективность рациональных и межличностных методов. Рациональная психотерапия часто включает элементы поведенческой (больным дают “домашние задания” или используют дозированные стрессовые воздействия).

1. Психодинамическая психотерапия. Беллаком были разработаны основные принципы кратковременной психодинамической терапии при депрессиях, не обусловленных психозами (на практике такая терапия часто оказывается довольно продолжительной). По Беллаку, десять важнейших психических проявлений, подлежащих исследованию и коррекции, — это самооценка, наказующие потребности “Супер-Эго”, самобичевание, чувство утраты, гнев и неудовлетворенность, разочарование в межличностных взаимоотношениях, неудовлетворенная потребность в зависимости (“оральные потребности”), нарциссизм, отрицание скрытого гнева и все межличностные отношения, включая перенесение. Классический психоанализ при выраженной депрессии, особенно с психотическими проявлениями, не показан.

2. Недирективная психотерапия основана на гуманистических концепциях Роджерса, Маслоу и Перлса. Больной высказывает свои мысли и чувства, а психотерапевт не навязывает ему своих интерпретаций, но лишь помогает разобраться в себе. Важным условием лечения служит эмпатия — умение психотерапевта поставить себя на место больного, посмотреть на мир его глазами и испытать его чувства. Основное внимание уделяется текущей ситуации, а не раннему опыту и не подсознанию. Контролируемых испытаний, подтверждающих эффективность этого метода при депрессии, мало.

3. Рациональная психотерапия, разработанная Беком и Эллисом, направлена на устранение иррациональных идей, часто высказываемых больными депрессией (см. гл. 22, п. IV.А). Созданы руководства по рациональной психотерапии, облегчающие сравнительные исследования ее эффективности и в известной степени позволяющие применять ее более гибко и индивидуально. В большинстве работ была подтверждена эффективность рациональной психотерапии (в том числе с элементами поведенческой) при депрессии; контролем служили больные, не получающие или получающие минимальную психотерапию. Видимо, рациональная психотерапия эффективнее психодинамической. В некоторых исследованиях показана сопоставимость и даже преимущество рациональной психотерапии перед медикаментозным лечением, однако в большинстве из них были серьезные методические недостатки, включая неправильно подобранное медикаментозное лечение и отбор больных лишь с умеренной или легкой депрессией.

4. Межличностная психотерапия, разработанная Клерманом, Вейсманом и соавт., основана на предположении, что депрессия существенно зависит от межличностных отношений. Лечение направлено на то, чтобы облегчить эти отношения, улучшить социальную адаптацию и повысить коммуникабельность, уменьшить скрытность и тем самым дать больному возможность выражать свои мысли и чувства. Раннему опыту, подсознанию, самопознанию большого внимания не уделяется. Имеется руководство по межличностной психотерапии. В небольшом количестве контролируемых испытаний показано, что в отношении некоторых проявлений депрессии (например, социальной дезадаптации) эффективность межличностной психотерапии и медикаментозного лечения сопоставима.

5. В отношении вегетативных нарушений и нарушений сна медикаментозное лечение эффективнее, чем любой способ психотерапии. Многие исследования свидетельствуют, что при депрессии наиболее успешно сочетание медикаментозного лечения с психотерапией, проводимой опытным специалистом.

Б. Медикаментозное лечение

1. Трициклические антидепрессанты

а. Общие сведения. Более 30 лет трициклические антидепрессанты были главным средством лечения депрессии. Несмотря на появление множества “новейших и улучшенных” препаратов, ни один из них не оказался эффективнее классических трициклических антидепрессантов. Однако это не означает, что трициклические антидепрессанты являются препаратами выбора во всех случаях депрессии или что у них меньше побочных действий, чем у некоторых новых препаратов — например, у ингибиторов обратного захвата серотонина (см. гл. 22, п. VIII.Б.3).

б. Основные побочные эффекты трициклических антидепрессантов — это седативный, M-холиноблокирующий и сердечно-сосудистые (см. табл. 22.6). Последние включают ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца (в том числе пируэтную желудочковую тахикардию) из-за хинидиноподобного действия. Это действие заключается в замедлении АВ- и внутрижелудочкового проведения и проведения по ножкам пучка Гиса, удлинении потенциала действия клеток миокарда (удлинение интервала QT на ЭКГ); в этом отношении трициклические антидепрессанты сходны с антиаритмическими средствами класса Ia. Нейрохимические механизмы всех этих эффектов изучены недостаточно, однако возможны некоторые обобщения экспериментальных и клинических данных: 1) у третичных аминов (амитриптилина, имипрамина) седативный и M-холиноблокирующий эффекты и способность вызывать ортостатическую гипотонию выраженнее, чем у вторичных (дезипрамин, нортриптилин); 2) седативный эффект и увеличение веса обусловлены сродством к гистаминовым H1-рецепторам; 3) имеется умеренная корреляция между способностью вызывать ортостатическую гипотонию и сродством к альфа1-адренорецепторам; 4) аритмогенное действие может коррелировать с наличием и концентрацией гидроксилированных метаболитов, особенно у пожилых; 5) нарушения половой функции обусловлены множеством факторов, но, возможно, зависят главным образом от серотонинергических эффектов трициклических антидепрессантов.

Есть и другие побочные эффекты — тремор, потливость, отеки, сыпь, обострение закрытоугольной глаукомы, а также мания и психоз. Трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, и поэтому больным с эпилептическими припадками в анамнезе или с эпилепсией в семейном анамнезе их назначают с осторожностью (хотя вероятность припадков, вызванных трициклическими антидепрессантами, составляет всего около 0,3% в год). Трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать со многими лекарственными средствами (см. табл. 22.7). Наконец, отравление ими может быть очень тяжелым: так, однократный прием 3 г амитриптилина может оказаться смертельным; см. гл. 14, п. V.В.

в. Отдельные препараты. Классические трициклические антидепрессанты — это дезипрамин, нортриптилин и амитриптилин. Они различаются главным образом не по эффективности, а по побочным действиям (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г).

1) Дезипрамин обладает наименьшим M-холиноблокирующим и седативным действием. Из-за невыраженности последнего в первые недели лечения возможны возбуждение и бессонница, особенно у больных с сопутствующими паническими приступами. В связи же со слабым M-холиноблокирующим действием дезипрамин меньше, чем прочие трициклические антидепрессанты, вызывает сухость во рту, запоры, нечеткость зрения, задержку мочи. Сердечно-сосудистые эффекты обычны для трициклических антидепрессантов (тахикардия, ортостатическая гипотония, нарушения ритма сердца), но сравнительно слабые, хотя возможны резкие падения АД. Дезипрамин не показан при выраженном возбуждении и бессоннице. В таких случаях лучше назначать средства с сильным седативным действием, особенно в первые недели лечения. Однако нет убедительных данных о том, зависит ли вероятность ремиссии от соответствия антидепрессанта клинической картине: даже при выраженном возбуждении и бессоннице ремиссия при лечении дезипрамином наступает так же часто, как при лечении амитриптилином.

2) У амитриптилина M-холиноблокирующее и седативное действие наибольшее из всех трициклических антидепрессантов; в этом отношении он по сравнению с дезипрамином находится как бы на другом полюсе (есть данные о том, что у доксепина седативный эффект столь же выражен). Амитриптилин часто оказывает не только периферическое, но и центральное M-холиноблокирующее действие, проявляющееся спутанностью сознания, вплоть до делирия и нарушениями памяти. По сравнению с дезипрамином и нортриптилином он чаще вызывает сердечно-сосудистые нарушения, включая ортостатическую гипотонию, и нарушения половой функции (затрудненную эякуляцию, импотенцию и аноргазмию). Амитриптилин стараются не назначать пожилым с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, АВ-блокадой 1 степени, умеренной деменцией, психомоторной заторможенностью и сонливостью. Показан же он может быть молодым при выраженном возбуждении и нарушении засыпания; однако даже в этих случаях из-за M-холиноблокирующего действия иногда не удается достичь необходимой дозы. Многие врачи общей практики используют малые дозы амитриптилина при депрессии, сопровождающейся бессонницей, возбуждением или тревожностью.

3) Нортриптилин по выраженности побочных эффектов занимает промежуточное положение. Его M-холиноблокирующее и седативное действие слабее, чем у амитриптилина (несмотря на то, что нортриптилин — активный метаболит амитриптилина). С другой стороны, психостимулирующий эффект слабее, чем у дезипрамина. Поэтому некоторые считают его идеальным средством для “среднего” больного с депрессией. Сердечно-сосудистые эффекты также выражены слабо, что позволяет назначать его пожилым, в том числе даже с АВ-блокадой 1 степени. Однако подбирать дозу нортриптилина сложнее, чем других трициклических антидепрессантов, поскольку только у него есть четкий терапевтический диапазон (при применении нортриптилина выше вероятность передозировки или недостаточной дозы). В большинстве исследований оказалось, что терапевтическая концентрация нортриптилина в сыворотке составляет 50—150 нг/мл.

4) Имипрамин часто используют в качестве стандартного препарата при сравнительных клинических испытаниях трициклических антидепрессантов. Он был первым из внедренных в практику трициклических антидепрессантов (в середине 50-х годов) и поэтому изучен лучше других. По выраженности седативного и M-холиноблокирующего действия он занимает промежуточное положение между амитриптилином и нортриптилином. Имипрамин нередко вызывает ортостатическую гипотонию, однако другие сердечно-сосудистые эффекты менее выражены, чем у амитриптилина.

5) Особый интерес представляет дибензоксазепиновый трициклический антидепрессант амоксапин, хотя многие не относят его к средствам первого ряда. Амоксапин превращается в 7-гидроксиамоксапин, обладающий свойствами блокатора дофаминовых рецепторов. Иногда этот метаболит может оказывать некоторый антипсихотический эффект, однако предсказать этот эффект в каждом случае трудно. Теоретически 7-гидроксиамоксапин может вызывать поздние нейролептические гиперкинезы (см. гл. 27, п. VI.Б.5.в.3) и другие экстрапирамидные расстройства, однако на практике эти осложнения встречаются крайне редко. Есть данные о более быстром начале антидепрессивного действия амоксапина по сравнению с другими трициклическими антидепрессантами, однако клиническая значимость этого пока не установлена. Некоторые немногочисленные исследования указывают на эффективность монотерапии амоксапином при психотической форме депрессии, однако объем этих исследований пока слишком мал.

г. Применение

1) Выбор препарата часто определяется побочными действиями, поскольку все трициклические антидепрессанты примерно одинаково эффективны. Разумеется, это означает лишь то, что не было обнаружено различий в их эффективности при исследованиях больших групп случайно отобранных больных с депрессией, и не исключает индивидуальных особенностей реакции на тот или иной препарат. При выборе трициклического антидепрессанта учитывают, какие препараты данной группы принимал больной ранее, какой из них он считает наилучшим, как реагируют на различные трициклические антидепрессанты члены его семьи. Данных, позволяющих предсказывать эффективность трициклических антидепрессантов на основании механизмов их действия (например, способности тормозить обратный захват норадреналина, серотонина или дофамина), пока недостаточно.

2) Дозы. Средняя доза — 175—300 мг/сут внутрь имипрамина или эквивалентного ему препарата. Дозу имипрамина обычно постепенно увеличивают до 3,5 мг/кг/сут, если при более низких дозах не наступает значительное улучшение или не возникают побочные эффекты.

3) Часто пытаются подбирать дозу препарата с учетом его сывороточной концентрации, хотя терапевтический диапазон этой концентрации для большинства трициклических антидепрессантов не определен. Немногочисленные данные указывают, что для большинства трициклических антидепрессантов сывороточная концентрация, при которой достигается полный терапевтический эффект, составляет по меньшей мере 100 нг/мл (учитывается только основное вещество). Однако иногда терапевтический эффект наблюдается при более низких концентрациях, а в других случаях — при концентрации 250—300 нг/мл и даже выше (например, при применении имипрамина, дезипрамина или доксепина). Исключение составляет нортриптилин, у которого имеется четкий терапевтический диапазон (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.в.3). Хотя амитриптилин частично метаболизируется в нортриптилин, его терапевтические концентрации часто оказываются более высокими.

Сывороточная концентрация позволяет судить о дисциплинированности больного и о фармакокинетике препарата: если по прошествии достаточного времени после начала лечения сывороточная концентрация соответствует ожидаемой, это означает, что прием препарата регулярен, а его всасывание и метаболизм нормальны.

4) Мониторинг. При повышенной сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов могут возникать эпилептические припадки и нарушения ритма сердца. Больным старше 50 лет или с болезнями сердца рекомендуется до и во время лечения трициклическими антидепрессантами регистрировать ЭКГ. Поскольку некоторые нарушения сердечной проводимости у детей и в молодом возрасте могут быть бессимптомными, некоторые рекомендуют всегда регистрировать ЭКГ перед применением трициклических антидепрессантов. Больным с АВ-блокадой 1 и 2 степени надо регистрировать ЭКГ чаще, а лучше назначать им средства иных групп. Целесообразно также периодически определять ЧСС и АД.

5) Длительность терапии. Видимо, для коррекции патогенетических механизмов, лежащих в основе депрессии, необходимо не менее 3—5 нед лечения любым трициклическим антидепрессантом. Более быстрое улучшение может быть обусловлено неспецифическим седативным эффектом. После наступления ремиссии трициклические антидепрессанты в полной дозе продолжают давать еще по меньшей мере 6 мес. Раньше после наступления ремиссии дозу снижали до поддерживающей, но это приводило к большей частоте обострений.

6) Борьба с побочными эффектами трициклических антидепрессантов иногда сложна. Изменение суточной дозы всего на 10—20 мг часто сопровождается существенным увеличением или уменьшением побочных эффектов. При появлении побочных эффектов прежде всего снижают дозу. К сожалению, у некоторых больных M-холиноблокирующие эффекты, ортостатическая гипотония и снижение полового влечения настолько выражены, что одного лишь уменьшения дозы бывает недостаточно. При сухости во рту, запорах и других M-холиноблокирующих эффектах рекомендуют употреблять больше жидкости и клетчатки. При задержке мочи иногда назначают бетанехола хлорид, 50—150 мг/сут внутрь; предварительно исключают обструкцию мочевых путей. Бетанехола хлорид в некоторой степени уменьшает также сухость во рту и запоры. Полезны смягчающие слабительные — например, докузат натрия, 100 мг внутрь 2—4 раза в сутки. Некоторые при сухости во рту рекомендуют таблетки с фторидом натрия. При ортостатической гипотонии рекомендуют повышенное потребление поваренной соли, умеренные дозы кофеина и эластичные чулки. В устойчивых случаях назначают минералокортикоид флудрокортизон, до 0,2 мг/сут внутрь.

7) Устойчивость к лечению может быть кажущейся — при недостаточной дозе или недостаточной длительности терапии. Важно помнить, что даже при удовлетворительной сывороточной концентрации доза может оказаться недостаточной для данного больного. Если же и после тщательного подбора трициклического антидепрессанта и его дозы улучшение не наступает, необходимо повторное тщательное исследование для исключения вторичной депрессии или одновременного наличия психопатии. При истинной устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют средства иных групп (см. табл. 22.8), однако в большинстве случаев не раньше чем через 4 нед лечения.

Наиболее эффективно добавление лития. Даже при назначении низких доз (600 мг/сут внутрь) через 2—3 сут может наступить улучшение. В то же время иногда для этого требуется несколько недель приема лития в обычных дозах (терапевтическая сывороточная концентрация — 0,5—0,9 мэкв/л).

Иногда при устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют тиреоидные гормоны. Многие считают, что лиотиронин (препарат T3) в этом отношении эффективнее левотироксина (препарата T4). Можно также дополнительно назначить психостимуляторы (например, метилфенидат или пемолин), однако иногда к ним за несколько недель развивается толерантность, поэтому некоторые рекомендуют постепенно отменять их по достижении улучшения. В некоторых случаях эффективно сочетание трициклических антидепрессантов с ингибиторами МАО, долгое время считавшееся недопустимым. К сожалению, исследований, в которых показана эффективность и безопасность этого сочетания, мало. Одновременный прием этих средств опасен серотониновым синдромом — гипертермией, делирием и миоклонией, а не тираминовой реакцией с артериальной гипертонией (см. гл. 22, п. VIII.Б.2.г). По некоторым данным, опаснее всего сочетание ингибиторов МАО с имипрамином. Лучше всего, видимо, одновременно назначать малые дозы трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО либо добавлять малые дозы ингибиторов МАО (например, транилципромин, 5 мг/сут) к трициклическим антидепрессантам.

Недавно появились данные о том, что эффективность трициклических антидепрессантов, особенно дезипрамина, повышается при добавлении флуоксетина. Однако флуоксетин может повышать сывороточную концентрацию трициклических антидепрессантов, усиливая тем самым и их побочные эффекты. Такое же влияние оказывает и пароксетин, у сертралина же оно выражено меньше

2. Ингибиторы МАО

а. Общие сведения. Многие годы некоторые психиатры избегали назначать ингибиторы МАО, считая их опасными и неэффективными. На самом деле при правильном применении ингибиторы МАО могут быть полезными и сравнительно безопасны. Они особенно показаны при атипичной депрессии (см. гл. 22, п. IX) и устойчивости к трициклическим антидепрессантам (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7).

б. Механизмы действия и классификация. Ингибиторы МАО можно классифицировать по нескольким признакам — по химическому строению, по избирательности и обратимости действия (см. табл. 22.9).

Митохондриальный фермент МАО, на который они действуют, инактивирует катехоламины и серотонин. МАО имеет две формы — A и B, и ингибиторы МАО можно разделить по избирательности в отношении каждой из них. МАО A в большей степени действует на серотонин и норадреналин и обнаруживается главным образом в кишечнике, печени и головном мозге. МАО B более избирательно действует на фенилэтиламин и бензиламин и обнаруживается в основном в головном мозге. Обе формы инактивируют дофамин.

Необратимые ингибиторы МАО (фенелзин, изокарбоксазид и селегилин) обладают высоким сродством к МАО и практически не вытесняются из связи с ней. Обратимые ингибиторы МАО (меклобемид и брофаромин, пока не поступившие в продажу в США) легко вытесняются тирамином и другими прессорными аминами, входящими, в частности, в состав пищевых продуктов. Этим и определяется разделение ингибиторов МАО по признаку обратимости: при поступлении с пищей тирамина обратимые ингибиторы МАО вытесняются, МАО реактивируется, и тирамин разрушается. Таким образом, при использовании обратимых ингибиторов МАО опасность тираминовой реакции (см. гл. 22, п. VIII.Б.2.г.2) гораздо ниже.

Селегилин в низких дозах (меньше 10 мг/сут внутрь) действует в основном на МАО B. Считается, что его действие осуществляется непосредственно в головном мозге. Его метаболиты — метамфетамин и амфетамин. В низких дозах он не препятствует разрушению тирамина под действием МАО A в ЖКТ.

в. Дозы. В настоящее время для лечения депрессии применяют три неизбирательных ингибитора МАО — фенелзин, изокарбоксазид и транилципромин. Последний — относительно обратимый ингибитор, поэтому активность МАО восстанавливается через 7—10 сут, а не через 2—3 нед, как при применении фенелзина и изокарбоксазида. Обычные начальные дозы: транилципромин — 10—20 мг/сут внутрь, фенелзин — 15—30 мг/сут внутрь, изокарбоксазид — 20—30 мг/сут внутрь. Пожилым, а также при появлении побочных эффектов даже эти дозы иногда снижают. Для отчетливого эффекта может потребоваться до 6 нед (эффект транилципромина может наступить быстрее). Обычно дозу доводят до 60 мг/сут транилципромина, 90 мг/сут фенелзина или 50 мг/сут изокарбоксазида, но при стойкой депрессии иногда требуются большие дозы.

г. Побочные эффекты

1) Основные побочные эффекты ингибиторов МАО (кроме тираминовой реакции) — это бессонница, ортостатическая гипотония, увеличение веса, нарушения половой функции, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тошнота и отеки. Иногда отмечаются сонливость, миоклонические подергивания, потливость, озноб, приливы и акатизия. Возможна расторможенность или гипомания, однако ингибиторы МАО, по сравнению с трициклическими антидепрессантами, реже провоцируют маниакальный приступ у больных с МДП. Относительно редко встречается вызванная вторичным авитаминозом B6 нейропатия; в этих случаях эффективен пиридоксин, 50—100 мг/сут внутрь. Препараты гидразинового ряда (фенелзин и изокарбоксазид) иногда оказывают гепатотоксическое действие. Нарушения ритма сердца относительно редки, и в этом — одно из преимуществ ингибиторов МАО перед трициклическими антидепрессантами. Некоторые предпочитают ингибиторы МАО трициклическим антидепрессантам у пожилых больных с АВ-блокадой. Часты случаи невыполнения предписаний, вплоть до самовольного прекращения лечения — видимо, в связи с высокой частотой побочных эффектов. Фенелзин примерно в 20% случаев вызывает бессонницу, дневную сонливость, сухость во рту, нарушения половой функции и ортостатическую гипотонию. Важно предупредить больного об этих побочных эффектах. При их появлении сначала уменьшают дозу, а далее принимают меры, перечисленные в табл. 22.10. Некоторые побочные эффекты со временем ослабевают сами по себе (так, вызванная фенелзином аноргазмия проходит через 2—4 мес).

2) Наиболее опасна тираминовая реакция (“сырный синдром”) — резкое повышение АД, возникающее в тех случаях, когда на фоне лечения ингибиторами МАО больной потребляет богатые тирамином продукты или принимает некоторые адренергические средства (например, фенилэфрин, эфедрин, фенилпропаноламин, леводофу; эти средства при лечении ингибиторами МАО противопоказаны). Тяжелые реакции встречаются редко. Больные часто самостоятельно “подбирают” диету, в том числе пробуя содержащие тирамин продукты, и обычно при этом в худшем случае возникает сильная, но вполне переносимая головная боль (тем не менее такие попытки надо пресекать). Более того, около 30% гипертонических кризов у больных, получающих ингибиторы МАО, нельзя объяснить нарушением диеты, а во многих случаях выявить провоцирующий фактор невозможно. Тем не менее известны случаи выраженных гипертонических кризов, в том числе (хотя и редко) со смертельным исходом. Поэтому чрезвычайно важны четкие рекомендации по строгому и в то же время разумному соблюдению диеты (см. табл. 22.11). В первую очередь следует избегать любых продуктов, подвергшихся выдерживанию или ферментации (например, зрелые сыры). Надо предупредить больного, что содержание тирамина в том или ином продукте может варьировать в зависимости от его сорта, страны и даже области производства. Подозрительные продукты сначала пробуют в небольших количествах, затем выжидают не менее двух часов, а затем уже едят в обычном количестве. При тираминовой реакции АД обычно повышается в пределах двух часов после поступления тирамина; криз начинается с интенсивной пульсирующей боли в висках и затылке, сердцебиения, приливов, потливости, тошноты и рвоты. Без лечения возможен геморрагический инсульт (риск особенно велик у молодых людей с врожденными аневризмами артерий виллизиева круга). Чрезвычайно важно предупредить больного о том, что такие реакции возможны и что в случае их развития он должен немедленно обратиться к врачу.

Иногда при тираминовой реакции рекомендуют разжевать и проглотить одну или две капсулы антагониста кальция нифедипина (по 10 мг в капсуле), однако это может привести к чрезмерному снижению АД. Лучше всего посоветовать больному принять нифедипин и немедленно обратиться в пункт неотложной помощи. Обычно в подобных случаях назначают фентоламин, 5 мг в/м или в/в или феноксибензамин, 10 мг внутрь (см. гл. 14, п. IV.В.8.а.6).

Больным, принимающим селегилин в дозе менее 10 мг/сут, не нужно придерживаться специальной диеты, однако основные активные метаболиты селегилина — амфетамин и метамфетамин — сами обладают дофаминергическим действием, вызывая, в частности, некоторое повышение АД.

3) Возможны нежелательные взаимодействия ингибиторов МАО и со многими другими лекарственными средствами. Наиболее выраженная реакция наблюдается при сочетании ингибиторов МАО с петидином, даже однократное введение которого может привести к злокачественной гипертермии. Такую же реакцию вызывает декстрометорфан. H1-блокаторы в умеренных дозах обычно безопасны. О взаимодействии ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО — см. гл. 22, п. VIII.Б.3. Буспирон обладает серотонинергической активностью, поэтому его также не следует сочетать с ингибиторами МАО. При переходе от одного ингибитора МАО к другому необходим по меньшей мере двухнедельный интервал (при резкой смене препарата наблюдались гипертонические кризы). Подробные, в том числе новые, данные о взаимодействии ингибиторов МАО с другими лекарственными средствами содержатся в аннотациях производителей.

3. Ингибиторы обратного захвата серотонина

а. Общие сведения. К данной группе относятся флуоксетин, сертралин, пароксетин и сравнительно новый препарат флувоксамин. Фармакокинетика и дозы — см. табл. 22.12.

Средства этой группы относительно избирательно тормозят обратный захват серотонина пресинаптическими окончаниями. Они имеют ряд преимуществ перед трициклическими антидепрессантами, включая особенности как терапевтического, так и побочного действия.

Основные показания к назначению ингибиторов обратного захвата серотонина — это непереносимость трициклических антидепрессантов, пожилой возраст и, возможно, атипичная депрессия и сочетание депрессии с паническими приступами. В контролируемых испытаниях показано, что при лечении амбулаторных больных с депрессией ингибиторы обратного захвата серотонина столь же эффективны, как и трициклические антидепрессанты; при передозировке же ингибиторы обратного захвата серотонина значительно менее токсичны. По предварительным данным, по крайней мере один из препаратов этой группы — пароксетин — реже вызывает маниакальный приступ при МДП, чем кломипрамин (трициклический антидепрессант, используемый главным образом для лечения невроза навязчивых состояний, см. гл. 5, п. IV.Б.1), амитриптилин и имипрамин.

Ингибиторы обратного захвата серотонина, как и трициклические антидепрессанты, — это неоднородная группа препаратов, различающихся по влиянию на некоторые функции ЦНС (например, действие пароксетина на ЭЭГ во время сна противоположно эффекту флуоксетина и флувоксамина), по ингибирующему действию на микросомальные ферменты печени (см. гл. 16, п. V) и т. п.

б. Побочные эффекты у всех ингибиторов обратного захвата серотонина сходны. К ним относятся понос и другие желудочно-кишечные нарушения, тремор, потливость, нарушения половой функции. Последние у мужчин проявляются преимущественно затрудненной эякуляцией, а у женщин — аноргазмией, причем частота этого расстройства у них, видимо, выше, чем считалось раньше, и составляет 20—30%. Пароксетин чаще, чем другие ингибиторы обратного захвата серотонина, вызывает сухость во рту и запор. Возможны как возбуждение, так и сонливость. В одном исследовании сертралин вызывал бессонницу в 17,5% случаев, а сонливость — в 14,5%, хотя эти данные не были достоверно выше при сравнении с эффектами плацебо. По-видимому, сертралин и пароксетин реже, чем флуоксетин, вызывают психомоторное возбуждение.

Вызываемая ингибиторами обратного захвата серотонина акатизия может быть крайне неприятной субъективно и даже привести к появлению суицидальных мыслей. В то же время раздутые средствами массовой информации слухи о спровоцированных этими препаратами самоубийствах не обоснованы: по имеющимся данным, частота попыток самоубийств при лечении ингибиторами обратного захвата серотонина не выше, чем при приеме других антидепрессантов и плацебо. Более того, намеренная передозировка трициклических антидепрессантов чаще оказывается смертельной, чем передозировка ингибиторов обратного захвата серотонина.

в. Отдельные препараты. Особый интерес в последние годы вызывает флуоксетин. Он в меньшей степени вызывает прибавку в весе, чем трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и пароксетин. В некоторых случаях в первые месяцы лечения отмечается даже снижение веса на 1—1,5 кг. В отличие от других ингибиторов обратного захвата серотонина, флуоксетин выпускается не в таблетках, а в капсулах по 10 мг и 20 мг и в виде раствора. Наличие жидкой формы позволяет более точно подбирать суточную дозу, что особенно важно при панических приступах с симптомами депрессии или без них. Дело в том, что иногда эти больные исключительно чувствительны к психостимулирующему действию ингибиторов обратного захвата серотонина и у них легко возникает, в частности, акатизия (см. гл. 22, п. VIII.Б.3.б). В некоторых случаях, особенно у пожилых, наилучший эффект достигается при назначении всего 5—10 мг/сут флуоксетина. Некоторые начинают лечение депрессии с сопутствующими паническими приступами с 1—2,5 мг/сут флуоксетина. В иных же случаях эффект достигается при дозе флуоксетина 40—80 мг/сут, причем никаких побочных эффектов не возникает. Поскольку ингибиторы обратного захвата серотонина иногда оказывают психостимулирующее действие и в начале лечения могут вызывать бессонницу, флуоксетин и пароксетин обычно назначают 1 раз в сутки (утром). Сертралин можно назначать как утром, так и вечером. Учитывая длительный T1/2 флуоксетина (1—3 сут, а у его основного метаболита норфлуоксетина — 7—9 сут), иногда оправдано его назначение 1 раз в 2—3 сут.

г. Сочетание с другими лекарственными средствами. При бессоннице, вызванной ингибиторами обратного захвата серотонина, иногда эффективно добавление небольших доз тразодона, доксепина или тримипрамина на ночь. Ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, не следует сочетать с ингибиторами МАО в связи с опасностью серотонинового синдрома (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7). При переходе от ингибиторов обратного захвата серотонина к ингибиторам МАО рекомендуется сделать перерыв: 5 нед после отмены флуоксетина, 2 нед — после отмены сертралина или пароксетина.

При устойчивости к ингибиторам обратного захвата серотонина тактика такая же, как при устойчивости к трициклическим антидепрессантам (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7).

4. Антидепрессанты смешанных групп. К этим средствам относятся мапротилин (тетрациклический антидепрессант), тразодон и нефазодон (триазолопиридины) и амфебутамон (аминокетон).

а. Основной механизм действия мапротилина состоит в торможении обратного захвата норадреналина. Его эффективность, по-видимому, такая же, как у трициклических антидепрессантов, но он чаще вызывает эпилептические припадки (особенно при передозировке) и сыпь. Седативное и M-холиноблокирующее действие менее выражено, чем у доксепина. В целом же мапротилин имеет мало преимуществ по сравнению с трициклическими антидепрессантами.

б. Тразодон — антидепрессант с серотонинергическим действием. Основные побочные эффекты — головокружение, желудочно-кишечные нарушения и седативное действие. В опытах in vitro выраженного M-холиноблокирующего действия не выявлено, хотя иногда больные жалуются на сухость во рту (возможно, в результате блокады альфа1-адренорецепторов). В отличие от трициклических антидепрессантов, тразодон обычно не вызывает прибавки в весе. Нарушения ритма сердца при применении тразодона не характерны, хотя отмечены случаи желудочковой тахикардии. Редкое, но опасное осложнение — приапизм, возникающий примерно у одного из 7000 мужчин, принимающих тразодон. Во избежание необратимых нарушений при приапизме необходима неотложная медицинская помощь. Отмечены и другие нарушения половой функции, включая аноргазмию или, напротив, усиление полового влечения. В то же время тразодон значительно безопаснее трициклических антидепрессантов в случае передозировки. Некоторые исследования показывают, что эффективность тразодона менее предсказуема, чем трициклических антидепрессантов. Возможно, это обусловлено тем, что при дозе тразодона выше 250 мг/сут в значительном количестве образуется его метаболит — метахлорфенилпиперазин. Этот метаболит вызывает тревожность, что уменьшает антидепрессивное действие тразодона. В то же время тразодон широко применяют как дополнительное средство при бессоннице, вызванной флуоксетином или ингибиторами МАО. Имеются данные, что у здоровых взрослых (без депрессии) он может повышать продолжительность глубокого сна, не нарушая при этом структуру сна. Иногда тразодон используют при агрессивности у возбужденных больных с деменцией.

в. Новый препарат нефазодон структурно близок к тразодону, но в меньшей степени блокирует альфа1-адренорецепторы. M-холиноблокирующее и H1-блокирующее действие отсутствует. Нефазодон блокирует пресинаптические 5-HT2-рецепторы, подавляя тем самым обратный захват серотонина, а также постсинаптические 5-HT2-рецепторы. Нефазодон быстро всасывается и в значительной степени разрушается при первом прохождении через печень (путем окисления с участием цитохрома P450 IIIA4. T1/2: 2—4 ч. У нефазодона по меньшей мере три метаболита (в том числе, образующийся в небольшом количестве метахлорфенилпиперазин), которые также оказывают антидепрессивное действие. Нефазодон эффективен во многих случаях депрессии. В отличие от других антидепрессантов он практически не подавляет быстрый сон; несмотря на структурное сходство с тразодоном, нефазодон не вызывает приапизм. Побочные эффекты (тошнота, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор) наблюдаются реже, чем у трициклических антидепрессантов. Препарат рекомендуется назначать 2 раза в сутки (начальная доза — 200 мг/сут, спустя неделю ее увеличивают до 400 мг/сут; максимальная доза — 600 мг/сут).

г. Амфебутамон, сходный по структуре и активности с амфетаминами, подавляет обратный захват дофамина. Он практически не обладает седативным и M-холиноблокирующим действием, не вызывает прибавки в весе и оказывает минимальное побочное действие на сердечно-сосудистую систему. Амфебутамон хорошо переносится пожилыми с заболеваниями сердца; по данным одного исследования, он не усугубляет желудочковые аритмии и АВ-блокаду. Дозы у пожилых обычно ниже, так как иногда амфебутамон вызывает спутанность сознания. Нарушения половой функции не характерны; напротив, благодаря дофаминергическому действию амфебутамон может усиливать эрекцию. Сначала высказывались предположения, что амфебутамон в большей степени понижает порог судорожной готовности, чем трициклические антидепрессанты (при применении амфебутамона эпилептические припадки в течение года возникают примерно у 0,4% больных, а при применении трициклических антидепрессантов — у 0,2%; если же доза амфебутамона превышает 600 мг/сут внутрь, то припадки возникают у 0,6%). Однако в недавнем исследовании, проведенном в 102 клиниках на 3000 больных, были получены другие цифры. Больные принимали амфебутамон в дозе до 450 мг/сут внутрь. Среди тех, кого наблюдали 8 нед, расчетная вероятность припадков в течение года составила 0,24%. Среди тех же, кого наблюдали в течение всего периода исследования, эта вероятность оказалась равной 0,4%. Таким образом, в среднем расчетная вероятность припадков в течение года составила 0,36%, что сопоставимо с вероятностью припадков при использовании других антидепрессантов. Суточная доза амфебутамона не должна превышать 450 мг внутрь, а разовая — 150 мг внутрь. По некоторым данным, мапротилин (свыше 150 мг/сут внутрь), амоксапин (свыше 300 мг/сут внутрь) и кломипрамин (свыше 250 мг/сут внутрь) также повышают риск припадков.

Амфебутамон иногда сочетают с ингибиторами обратного захвата серотонина, но поскольку они замедляют печеночный метаболизм амфебутамона, его дозу снижают. Амфебутамон усиливает действие дофамина, и теоретически это может вызывать психоз у предрасположенных больных; действительно, есть сообщения о вызванном амфебутамоном психозе, однако нет достоверных данных о том, что риск психоза при применении амфебутамона выше, чем при использовании других антидепрессантов. Есть основания предполагать, что вероятность вторичного органического психосиндрома или психоза, вызванного амфебутамоном, выше у больных с МДП и с преморбидными психотическими проявлениями. Возможно, при сывороточной концентрации амфебутамона 10—19 нг/мл он достаточно эффективен и в то же время безопаснее, чем при концентрации выше 30 нг/мл.

д. Буспирон — это первый из частичных агонистов 5-HT1A-рецепторов, относящихся к группе азапиронов. Средства этой группы проявляют свойства антидепрессантов. Недавно было проведено контролируемое испытание буспирона на 140 амбулаторных больных с депрессией. В дозе 40—60 мг/сут он оказался безопасным и эффективным.

е. Производное фенэтиламина венлафаксин — это последний из одобренных FDA антидепрессантов. Препарат представляет собой рацемическую смесь. У венлафаксина имеется активный метаболит — O-десметилвенлафаксин. Оба этих вещества блокируют обратный захват норадреналина и серотонина. Венлафаксин практически не действует на M-холинорецепторы, гистаминовые рецепторы и альфа1-адренорецепторы. В дозе 75—375 мг/сут венлафаксин сопоставим по эффективности с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами обратного захвата серотонина. Средняя доза — 250 мг/сут. Самые частые побочные эффекты — тошнота, сонливость, головокружение, сухость во рту, потливость; их суммарная частота составляет 10—35%. Возможно также повышение АД, обусловленное, вероятно, торможением обратного захвата норадреналина.

5. Профилактика обострений и рецидивов. По данным кооперированного исследования Национального института психического здоровья, прекращение антидепрессивной терапии безопасно только спустя 16—20 нед после исчезновения симптомов — как тяжелых, так и умеренных. В исследование были включены больные монополярной депрессией и МДП. Для профилактики рецидивов оказались эффективными и литий, и трициклические антидепрессанты (последние были несколько эффективнее, особенно для предупреждения тяжелых приступов). У 10—15% больных с первоначальным диагнозом монополярной депрессии в дальнейшем возникали маниакальные приступы. При подозрении на скрытый или невыявленный МДП иногда назначают литий в сочетании с трициклическими антидепрессантами. О высокой вероятности МДП свидетельствуют: раннее начало депрессии (до 25 лет), МДП в семейном анамнезе, аффективные расстройства в нескольких поколениях и наличие атипичных симптомов.

6. Лечение психотической формы депрессии. По данным большинства недавних исследований, эффективность монотерапии трициклическими антидепрессантами (а следовательно, как полагают, и теми, которые здесь отнесены к “прочим”) при психотической форме депрессии мала: они помогают лишь 25—30% больным, а при депрессии без психотических проявлений — 65—70%. Аналогичные результаты получены и при монотерапии ингибиторами МАО и ингибиторами обратного захвата серотонина. Видимо, необходимо сочетать антидепрессанты с нейролептиками. Методом выбора может быть электросудорожная терапия (см. гл. 15). Важно помнить, что некоторые трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина, с одной стороны, и некоторые фенотиазиновые нейролептики — с другой, могут подавлять метаболизм друг друга, что приводит к повышению их сывороточной концентрации. Кроме того, иногда приходится снижать дозы и антидепрессанта, и нейролептика, чтобы избежать M-холиноблокирующего эффекта или лекарственного паркинсонизма. Типичное сочетание — амитриптилин, 50 мг/сут внутрь, и перфеназин, 40 мг/сут внутрь. Хорошие результаты получены при сочетании нортриптилина (в таких дозах, чтобы сывороточная концентрация составляла около 80 нг/мл) и тиотиксена, 10—30 мг/сут внутрь. Пожилым иногда назначают тразодон, 50—150 мг/сут внутрь, и пимозид, 1—2 мг/сут внутрь. Как уже отмечалось, лишь немногочисленные исследования указывают на эффективность монотерапии амоксапином. По предварительным данным, при шизоаффективном психозе, проявляющемся депрессией с психотическими симптомами, эффективен атипичный нейролептик клозапин. Однако он относительно часто вызывает агранулоцитоз, и это ограничивает его применение. Могут быть полезны вальпроевая кислота, карбамазепин и литий, особенно при МДП.

7. Лечение дистимии. Проведено крайне мало контролируемых испытаний эффективности антидепрессантов при дистимии без других заболеваний. Как уже отмечалось, она часто сочетается с монополярной депрессией и другими расстройствами I оси DSM. Изучение различных вариантов хронической слабо выраженной депрессии свидетельствует об эффективности антидепрессантов. Иногда черты дистимии сочетаются с признаками атипичной депрессии.

IX. Атипичная, сезонная и другие формы депрессии

А. Диагностика. Единого мнения о том, что следует называть атипичной депрессией, до сих пор нет. Это может приводить к ошибкам тем более, что состояния, сопровождающиеся депрессией с атипичными проявлениями, очень распространены. К ним относятся паническое расстройство, сезонная депрессия, МДП с гипоманиакальными приступами (в DSM-IV — биполярное расстройство, тип II) и пограничная психопатия.

Один из вариантов диагностических критериев атипичной депрессии представлен в табл. 22.13. Обычно ее основными чертами считают сочетание депрессии и выраженной тревожности (особенно — навязчивых страхов или панических приступов). Часто отмечаются “парадоксальные” симптомы — повышение аппетита и прибавка в весе, гиперсомния и обратные суточные колебания настроения (с ухудшением вечером, а не утром). Другие особенности — реактивное, а не автономное нарушение настроения; переедание или приступы обжорства с особой склонностью к сладостям; гиперсомния; чрезмерная обидчивость и острая реакция на критику. Многие из этих признаков обнаруживаются при истерической дисфории, описанной Лейбовичем и Клейном. Больные с истерической дисфорией чрезвычайно ранимы, требуют постоянного внимания, а при развитии депрессии склонны к перееданию и гиперсомнии. Такая картина крайне похожа на “зимнюю депрессию”, вариант сезонной депрессии, выделенный Розенталем с соавт. В свою очередь, “зимней депрессией” часто страдают женщины с МДП с гипоманиакальными приступами.

В связи с разнообразием диагностических критериев атипичной депрессии ее распространенность оценить трудно. Известно, что распространенность истерической дисфории (возможно — одного из вариантов атипичной депрессии) достаточно высока. В одном исследовании показано, что из 18 госпитализированных больных депрессией у 6 состояние соответствовало критериям истерической дисфории. В свою очередь, состояние больных с истерической дисфорией в большинстве случаев соответствовало также критериям пограничной психопатии. Это может свидетельствовать об отсутствии четких границ между атипичной депрессией, истерической дисфорией и пограничной психопатией. В то же время не исключено, что наличие признаков истерической дисфории и пограничной психопатии может влиять на решение о госпитализации при депрессии. В другом исследовании был сделан вывод, что амбулаторные больные с атипичной депрессией составляют особую подгруппу (в частности, им помогает изокарбоксазид).

Распространенность сезонной депрессии составляет 5% среди населения в целом и 38% среди больных с рецидивирующей монополярной депрессией. По некоторым данным, при МДП в 20—25% случаев отмечаются сезонные колебания настроения. В 75% случаев сезонная депрессия соответствуют критериям МДП с гипоманиакальными приступами, а в 15—20% — МДП с маниакальными приступами. Переедание (особенно приступы обжорства с непреодолимым стремлением к сладостям) и гиперсомния, наблюдаемые при “зимней депрессии”, характерны и для атипичной депрессии. В исследовании, проведенном в Фейербанксе (Аляска), было обнаружено, что у 9% населения имеются признаки явной сезонной депрессии, а у 19% — скрытой сезонной депрессии. Иными словами, у каждого четвертого жителя этой широты отмечаются сезонные колебания настроения.

Атипичную депрессию, сезонную депрессию и МДП с гипоманиакальными приступами можно представить в виде трех перекрывающихся кругов. У многих людей с пограничными признаками (эмоциональной лабильностью, сложностями в межличностных отношениях, приступами обжорства, злоупотреблением психостимуляторами) также есть некоторые черты этих заболеваний. К проявлениям атипичной или маскированной (соматизированной) депрессии относили ряд “невротических” признаков: навязчивости, конверсионные расстройства, ипохондрические черты.

Взаимоотношения тревожных состояний, депрессии и атипичной депрессии пока не ясны. В МКБ-10 выделено тревожно-депрессивное расстройство. Больные с этим расстройством встречаются в основном врачам общей практики. В то же время, несмотря на высокую сочетаемость и сходные симптомы, есть смысл разделять депрессию и тревожные состояния. Подавленное настроение, ранние пробуждения, психомоторная заторможенность характерны для больных, у которых в дальнейшем развивается явная депрессия, тогда как навязчивости, панические приступы и агорафобия более типичны для тревожных расстройств.

Б. Лечение. Атипичная депрессия — это неоднородная группа заболеваний, и поэтому не существует какого-либо одного, всегда эффективного препарата для ее лечения. При депрессии с гиперсомнией, перееданием и приступами обжорства со стремлением к сладостям, а также при наличии в анамнезе гипоманиакальных приступов наиболее эффективен бывает литий в сочетании с ингибиторами МАО, ингибиторами обратного захвата серотонина или амфебутамоном. Амфебутамон и транилципромин, по данным некоторых авторов, особенно эффективны при “зимней депрессии”. При истинной сезонной депрессии полезно светолечение, хотя с успехом применялись различные антидепрессанты и литий. При пограничной психопатии к улучшению могут привести разные средства, включая нейролептики в малых дозах (см. гл. 24, п. V). Исследования медикаментозного лечения при атипичной депрессии продолжаются.

Какова же должна быть тактика при атипичной депрессии, не соответствующей критериям ни МДП с гипоманиакальными приступами, ни сезонной депрессии? Наличие тревожности или панических приступов не всегда позволяет предсказать эффективность ингибиторов МАО (например, фенелзина) или ингибиторов обратного захвата серотонина. Преимущества средств этих двух групп в большей степени проявляются при реактивности настроения, парадоксальных симптомах и признаках истерической дисфории. Поскольку у таких больных часто наблюдается прибавка в весе, некоторые предпочитают транилципромин, а не фенелзин, хотя последний изучен лучше. Если нет панических приступов и признаков истерической дисфории, то можно попытаться применить лечение, в большей степени направленное на отдельные симптомы (см. гл. 24, п. IV). При гиперсомнии, видимо, целесообразны антидепрессанты без седативного эффекта (дезипрамин, мапротилин, протриптилин или амфебутамон), хотя контролируемые испытания, направленные на проверку этого предположения, не проводились. Есть данные об эффективности амфебутамона при тревожно-депрессивных состояниях и у больных с психосоматическими жалобами. Однако амфебутамон, по-видимому, неэффективен при сочетании депрессии с паническими приступами. Буспирон может помогать при депрессии, сочетающейся с выраженной тревожностью (выше 17 баллов по шкале тревоги Гамильтона). В одном исследовании была показана эффективность буспирона (40—60 мг/сут внутрь) при меланхолии и других формах тяжелой депрессии. Поскольку атипичная депрессия чаще всего не протекает как меланхолия (нет существенного похудания, автономности настроения и утренних ухудшений), это исследование не подтверждает эффективность буспирона при атипичной депрессии. С другой стороны, если считать атипичную депрессию одним из вариантов тревожной депрессии, то буспирон, напротив, должен быть показан. Возможно, он эффективен также при раздражительности, легких вторичных признаках депрессии и сложностях в межличностных отношениях — симптомах, сопутствующих атипичной депрессии, но характерных не только для нее.

Некоторые случаи атипичной депрессии с признаками импульсивности и с эпизодами злоупотребления наркотиками напоминают пограничную психопатию. Предварительные данные свидетельствуют об эффективности при пограничной психопатии флуоксетина, а следовательно, как полагают, и других ингибиторов обратного захвата серотонина (см. гл. 24, п. V). На этом основании делается предположение, что эти средства могут также помогать при атипичной депрессии с признаками пограничной психопатии. Контролируемых испытаний на больных с четко установленной атипичной депрессией не проводилось.

По-видимому, сезонная депрессия — это отдельная подгруппа атипичной депрессии. Методом выбора часто считают светолечение с использованием яркого искусственного света с полным спектром, хотя нет сравнительных исследований этого метода с терапией ингибиторами МАО, ингибиторами обратного захвата серотонина и другими антидепрессантами. Несмотря на наличие экспериментальных данных о связи сезонной депрессии с нарушением обмена мелатонина и цикла сон—бодрствование, ни один из методов лечения, направленных на эти предполагаемые нарушения, не оказался эффективнее обычных. Неясно также, имеет ли значение время светолечения (утро или полдень); по имеющимся данным, этот способ дает хорошие результаты в любое время суток. Многим больным сезонной депрессией с отчетливыми признаками МДП показан литий, возможно, в сочетании со светолечением. Видимо, им лучше назначать не трициклические антидепрессанты, а ингибиторы МАО, ингибиторы обратного захвата серотонина и амфебутамон, поскольку эти средства в меньшей степени провоцируют маниакальный приступ.

X. Депрессия у пожилых. Из-за множества социальных и финансовых трудностей, утраты близких, общего ухудшения здоровья, возрастных изменений головного мозга (в том числе, повышения активности МАО, атрофии белого вещества и снижения активности холинацетилтрансферазы) пожилые должны быть особенно подвержены депрессии. Однако данные о распространенности депрессии в различных возрастных группах это не подтверждают. Среди лиц старше 65 лет она составляет 1—10%, а по последним данным — 1—2%, что значительно ниже, чем у молодых. В то же время среди пожилых гораздо выше распространенность самоубийств (45:100 000 по сравнению с 13:100 000 среди населения в целом; см. гл. 17, п. II.Е). Распространенность же тревожно-депрессивного расстройства, дисфории и дистимии у пожилых выше — примерно 25% среди лиц старше 65 лет. Депрессию у пожилых выявить сложнее, и у них часто встречается маскированная депрессия, проявляющаяся апатией или соматическими жалобами. В пожилом возрасте реже встречается чувство вины, но чаще — депрессивные когнитивные нарушения (см. гл. 4). Иногда депрессию у пожилых принимают за ипохондрию (см. гл. 3, п. I.Б.3). Многие лекарственные средства, принимаемые пожилыми, могут вызывать вторичную депрессию; кроме того, нередко встречается депрессия, обусловленная инсультом и гипотиреозом.

Лечение депрессии у пожилых требует комплексного подхода. Очень важно привлечь близких. Полезны короткие курсы психотерапии. Считается, что антидепрессанта, наиболее эффективного и безопасного у пожилых, нет, хотя эта точка зрения часто оспаривается. Классические трициклические антидепрессанты — третичные амины — обладают побочными эффектами, особо нежелательными у пожилых (запоры, задержка мочи, нечеткость зрения и ортостатическая гипотония; см. гл. 22, п. VIII.Б.1.б). Антидепрессанты иных групп (амфебутамон, ингибиторы МАО и ингибиторы обратного захвата серотонина) переносятся пожилыми лучше, но крупных контролируемых испытаний этих средств в данной возрастной группе пока не проводилось. Часто применяют тразодон, но он может вызывать артериальную гипотонию и, в редких случаях, желудочковые аритмии. Многие предпочитают нортриптилин или ингибиторы МАО (фенелзин или транилципромин). Могут быть эффективны психостимуляторы (например, метилфенидат), особенно при кратковременном использовании.

При медикаментозном лечении пожилых лучше придерживаться правила: “Тише едешь — дальше будешь”. Обычно назначают треть или половину обычной дозы антидепрессантов. Важно учитывать, что в пожилом возрасте возможны значительные индивидуальные различия в чувствительности к лекарственным средствам; желательно следить за сывороточной концентрацией препаратов, поскольку на нее могут влиять другие средства, часто принимаемые пожилыми людьми.

XI. Суицидальные намерения при депрессии — показание к экстренной медицинской помощи; подробнее — см. гл. 17, п. II.Б.

Литература

1. Akiskal, H. S. Dysthymic disorder: Psychopathology of proposed chronic depressive subtypes. Am. J. Psychiatry 140:11—20, 1983.

2. Akiskal, H. S. New insights into the nature and heterogeneity of mood disorders. J. Clin. Psychiatry 50:6—10, 1989.

3. Amsterdam, J. (ed.) Refractory Depression. New York: Raven Press, 1991.

4. Angst, J. The course of monopolar depression and bipolar psychoses. Psychiatr. Neurol. Neurochir 76:489—500, 1973.

5. Boulenger, J. P., Lavalee, Y. J. Mixed anxiety and depression: Diagnostic issues. J. Clin. Psychiatry 54 (Suppl):3—8, 1993.

6. Bruce, M. L., Takeuchi, D. T., Leaf, P. J. Poverty and psychiatric status: Longitudinal evidence from the New Haven Epidemiologic Catchment Area Study. Arch. Gen. Psychiatry 48:470—474, 1991.

7. Burrows, G. D., McIntyre, I. M., et al. Clinical effects of serotonin reuptake inhibitors in the treatment of depressive illness. J. Clin. Psychiatry 49 (Suppl):18—22, 1988.

8. Caine, E. D., Lyness, J. M., King, D. A. Reconsidering depression in the elderly. Am. J. Geriatr. Psychiatry 1:4—20, 1993.

9. Cornelius, J. R., Soloff, P. H., et al. A preliminary trial of fluoxetine in refractory borderline patients. J. Clin. Psychopharmacol. 11:116—120, 1991.

10. DeVane, C. L. Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. J. Clin. Psychiatry 53 (Suppl): 13—20, 1992.

11. Fabre, L. F. Buspirone in the management of major depression: A placebo-controlled comparison. J. Clin. Psychiatry 51 (Suppl):55—61, 1990.

12. Fogelson, D. L., Bystritsky, A., Pasnau, R. Bupropion in the treatment of bipolar disorders: The same old story? J. Clin. Psychiatry 53:443—446, 1992.

13. Frances, A. J., Hales, R. E. (eds.). Review of Psychiatry (vol. 7). Washington: American Psychiatric Press, Inc., 1988.

14. Glassman, R., Salzman, C. Interactions between psychotropic and other drugs: An update. Hosp. Community Psychiatry 38:236—242, 1987.

15. Goodnick, P. Blood levels and acute response to bupropion. Am. J. Psychiatry 149:399—400, 1992.

16. Harnett, D. S. Psychopharmacologic treatment of depression in the medically ill. In R. C.W. Hall (ed.), Recent advances in psychiatric medicine. Ryandic, 1989, pp. 91—105. (Reprint)

17. Janicak, P. G., Pandey, G. N., et al. Response of psychotic and nonpsychotic depression to phenelzine. Am. J. Psychiatry 145:93—95, 1988.

18. Joffe, R. Triiodothyronine potentiation of fluoxetine in depressed patients. Can. J. Psychiatry 37:48—50, 1992.

19. Johnston, J. A., Lineberry, C. G., et al. 102-Center prospective study of seizure in association with bupropion. J. Clin. Psychiatry 52:450—456, 1992.

20. Kocsis, J. H., Frances, A. J. A critical discussion of DSM-III dysthymic disorder. Am. J. Psychiatry 144:1534—1542, 1987.

21. Liebowitz, M. R., Klein, D. F. Hysteroid dysphoria. Psychiatric Clin. N. Am. 2:555—575, 1979.

22. Mann, J. J., Aarons, S. F., et al. Studies of selective and reversible monoamine oxidase inhibitors. J. Clin. Psychiatry 45(Sec 2):62—66, 1984.

23. Osser, D. N. A systematic approach to the classification and pharmacology of nonpsychotic major depression and dysthymia. J. Clin. Psychopharmacol. 13:133—144, 1993.

24. Pies, R. Atypical depression. In J. P. Tupin, R. I. Shader, and D. S. Harnett (eds.), Handbook of clinical psychopharmacology (2nd ed). Northvale, NJ: Aronson, 1988, pp. 329—356.

25. Prien, R. F., Kupfer, D. J. Continuation drug therapy for major depressive episode: How long should it be maintained? Am. J. Psychiatry 143:18—23, 1986.

26. Quitkin, F. M., Harrison, W., et al. Response to phenelzine and imipramine in placebo nonresponders with atypical depression. Arch. Gen. Psychiatry 48:319—323, 1991.

27. Quitkin, F. M., Rifkin, A., Klein, D. F. Prophylaxis of affective disorders. Arch. Gen. Psychiatry 33:337—341, 1976.

28. Quitkin, F. M., Stewart, J. W., et al. Phenelzine versus imipramine in the treatment of probable atypical depression: Defining syndrome boundaries of selective MAOI responders. Am. J. Psychiatry 145:306—311, 1988.

29. Robins, L. N., Helzer, J. E., et al. Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites. Arch. Gen. Psychiatry 41:949—958, 1984.

30. Roose, S. P., Dalack, G. W., et al. Cardiovascular effects of bupropion in depressed patients with heart disease. Am. J. Psychiatry 148:512—516, 1991.

31. Roose, S. P., Glassman, A. H., et al. Tricyclic antidepressants in depressed patients with cardiac conduction disease. Arch. Gen. Psychiatry 44:273—280, 1987.

32. Rosenthal, N. E., Sack, D. A., et al. Seasonal affective disorder. Arch. Gen. Psychiatry 41:72—80, 1984.

33. Rundell, J. R., Wise, M. G. Causes of organic mood disorder. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 1:398—400, 1989.

34. Salzman, C., Schneider, L., Lebowitz, B. Antidepressant treatment of very old patients. Am. J. Geriatr. Psychiatry 1:21—29, 1993.

35. Sanderson, W. C., Beck, A. T., Beck, J. Syndrome comorbidity in patients with major depression or dysthymia: Prevalence and temporal relationships. Am. J. Psychiatry 147:1025—1028, 1990.

36. Shader, R. I. Current clinical applications of monoamine oxidase inhibitors: Issues and concerns. In R. I. Shader (ed.), MAOI therapy. New York: Audio Visual Medical Marketing, 1988.

37. Thase, M. E. Relapse and recurrence in unipolar major depression: Short-term and long-term approaches. J. Clin. Psychiatry 51 (Suppl):51—57, 1990.

38. Waalinder, J., Feighner, J. P. Novel selective serotonin reuptake inhibitors, part 1. (Academic Highlights). J. Clin. Psychiatry 53:107—112, 1992.

39. Walker, J. I., Davidson, J., Zung, W. K. Patient compliance with MAO inhibitor therapy. J. Clin. Psychiatry 45(Sec 2):78—80, 1984.

40. Zemlan, F. P., Garver, D. L. Depression and antidepressant therapy: Receptor dynamics. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 14:503—523, 1990.

Авторы благодарят Д. Оссера и Д. Харнетта за ценные замечания

Просмотров: 6301
Категория: Библиотека » Психиатрия


Другие новости по теме:

  • Эпидемия депрессии. - Депрессия и тело - А. Лоуэн
  • 3. Энергетическая динамика депрессии. - Депрессия и тело - А. Лоуэн
  • ДЕПРЕССИИ. КЛИНИКА. ЛЕЧЕНИЕ (F-32) - Пограничная психиатрия и соматическая патология. Клинико-практическое руководство - С.А. Овсянников, Б.Д. Цыганков
  • ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АВТОМАТИЧЕСКОГО ПИСЬМА ПРИ ИНТЕРПРЕТАЦИИ И КОРРЕКЦИИ СИМПТОМОВ НАВЯЗЧИВОЙ ДЕПРЕССИИ - Стратегия психотерапии - Милтон Эриксон
  • Приложение. Психотерапия при эндогенной депрессии. - Теории терапиневрозов - Виктор Франкл
  • Вы в депрессии! - Сам себе психолог - Каппони Вера, Новак Томас
  • Глава 5. АНАЛИЗ ДЕПРЕССИИ - Характеры и расстройства личности - Руднев В.П.
  • Социальный аспект депрессии. - Драма одаренного ребенка и поиск собственного Я - Алис Миллер
  • 9. ИЗЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИИ - Психотерапия нового решения. Теория и практика - Гулдинг М., Гулдинг Р.
  • Лекарственные средства, применяемые для лечения больных с пограничными психическими расстройствами - Пограничные психические расстройства - Ю.А. Александровский
  • Приложение. Краткая характеристика основных психических заболеваний и наиболее часто встречающихся при пограничных психических расстройствах психопатологических проявлений (симптомов и синдромов) - Пограничные психические расстройства - Ю.А. Александровский
  • ЧТО МОГУТ СДЕЛАТЬ РОДИТЕЛИ ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ - Как спасти детей от наркотиков - Данилины
  • 2. Уязвимость сферы саморегуляции у аддиктивных больных: возможные методы лечения. Эдвард Дж. Ханзян - Психология и лечение зависимого поведения- С. Даулинг
  • §5. Когда сложная динамика может быть предсказуема? Русла и джокеры - Управление риском. Риск. Устойчивое развитие. Синергетика - Неизвестен - Синергетика
  • СЕКСУАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ НА СИФИЛИС У БОЛЬНЫХ С ВНЕЛЕГОЧНЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА, СТРАДАЮЩИМИ ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ. А. В. Афонин, Ю. А. Решетняк, К О.Перецманас, Е.В.Лебедева (Балашиха)
  • Лечение больных с пограничными психическими расстройствами в многопрофильной больнице - Пограничные психические расстройства - Ю.А. Александровский
  • Лечение больных с пограничными психическими расстройствами в общесоматической территориальной поликлинике - Пограничные психические расстройства - Ю.А. Александровский
  • § 9. 5. Количество концепций, которое может быть обсуждено в группе. - Метод фокус-групп - С. А. Белановский
  • Особенности самосознания больных шизофренией с депрессивным и депрессивно-параноидным синдромами. - Самосознание психически больных - Березовский А.Э., Крайнова Н.Н., Бондарь Н.С.
  • Изменение самосознания у больных шизофренией с синдромом Кандинского-Клерамбо. - Самосознание психически больных - Березовский А.Э., Крайнова Н.Н., Бондарь Н.С.
  • Особенности самосознания у больных психопатиями. - Самосознание психически больных - Березовский А.Э., Крайнова Н.Н., Бондарь Н.С.
  • 5. "Я НИКОГДА НЕ ДУМАЛА, ЧТО ЭТО МОЖЕТ СЛУЧИТЬСЯ СО МНОЙ" - Лечение от любви и другие психотерапевтические новеллы - Ирвин Ялом
  • ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. Л.Я.Рапопорт (Санкт -Петербург) - Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии (Материалы международной конференции) - Автор неизвестен
  • F9 Эмоциональные расстройства и расстройства поведения, начинающиеся обычно в детском и подростковом возрасте. - Классификация психических расстройств - Автор неизвестен
  • Глава 8. РАБОТА С ДЕПРЕССИЕЙ - НЛП. Техники россыпью - С. А. Горин
  • Психологические исследования больных с пограничными состояниями - Пограничные психические расстройства - Ю.А. Александровский
  • Глава 14. Гениев не может быть слишком много - Гармоничное развитие ребёнка - Г.Доман
  • 8. МУЖЧИНА С ДЕПРЕССИЕЙ: ИЗУЧЕНИЕ СЛУЧАЯ - Стратегическая семейная терапи- Маданес К.
  • 14. КАК БОГАТЫЕ ЛЮДИ МОГУТ БЫТЬ БЕДНЫМИ - Если хочешь быть богатым и счастливым не ходи в школу - Р. Кийосаки
  • ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПОЛОВОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ ПО УРОВНЮ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА. Т. Н. Вакина, С. В. Шалина, Е. Г. Зиновьева (Пенза) - Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии (Материалы международной конференции) - Автор неизвестен



  • ---
    Разместите, пожалуйста, ссылку на эту страницу на своём веб-сайте:

    Код для вставки на сайт или в блог:       
    Код для вставки в форум (BBCode):       
    Прямая ссылка на эту публикацию:       





    Данный материал НЕ НАРУШАЕТ авторские права никаких физических или юридических лиц.
    Если это не так - свяжитесь с администрацией сайта.
    Материал будет немедленно удален.
    Электронная версия этой публикации предоставляется только в ознакомительных целях.
    Для дальнейшего её использования Вам необходимо будет
    приобрести бумажный (электронный, аудио) вариант у правообладателей.

    На сайте «Глубинная психология: учения и методики» представлены статьи, направления, методики по психологии, психоанализу, психотерапии, психодиагностике, судьбоанализу, психологическому консультированию; игры и упражнения для тренингов; биографии великих людей; притчи и сказки; пословицы и поговорки; а также словари и энциклопедии по психологии, медицине, философии, социологии, религии, педагогике. Все книги (аудиокниги), находящиеся на нашем сайте, Вы можете скачать бесплатно без всяких платных смс и даже без регистрации. Все словарные статьи и труды великих авторов можно читать онлайн.







    Locations of visitors to this page



          <НА ГЛАВНУЮ>      Обратная связь